一种地佐辛关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地佐辛关键中间体的制备方法，以7-甲氧基-2-萘满酮为原料，首先在苄位甲基化，再在羰基的邻位进行烷基化，可以通过分步合成、两步法和一锅法三种策略进行制备。本发明专利技术的地佐辛关键中间体的制备方法，合成路线简捷、步骤少，产率高，操作简单，大大缩短了合成周期；反应条件温和，提高了工艺的安全性；原料成本低；便于产业化。本发明专利技术所涉及的简捷合成方法在很大程度上降低制剂的成本，进而降低患者的用量成本，也会在一定程度上减少国家的社保开支，产生一定的社会和经济效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种地佐辛关键中间体的制备方法。
技术介绍
地佐辛，学名(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-酚(CAS号：53648-55-8)，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由阿斯利康(Astrazeneca)公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛原料和制剂已经获得中国国家药品食品管理局的的批准上市。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场和医疗机构认可度不断提升，因此它的临床需求也不断增大，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。目前由于地佐辛的合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高，因而原料和制剂的成本都较高，从而导致患者的用药成本偏高。为了减少合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地佐辛关键中间体Ⅴ的制备方法，其合成路线如下：以7‑甲氧基‑2‑萘满酮为原料，首先在苄位甲基化，再在羰基的邻位进行烷基化，得到地佐辛关键中间体Ⅴ。

【技术特征摘要】
1.一种地佐辛关键中间体Ⅴ的制备方法，其合成路线如下：
以7-甲氧基-2-萘满酮为原料，首先在苄位甲基化，再在羰基的邻位进行烷基化，得到地
佐辛关键中间体Ⅴ。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以化合物Ⅰ为原料，采用分步合成，首
先在苄位甲基化得到化合物Ⅱ；将所述化合物Ⅱ分离纯化后再加入活化试剂和烷基化试剂，
进行羰基的单边烷基化得到化合物Ⅳa和化合物Ⅳb；将所述化合物Ⅳa和化合物Ⅳb与杂质分
离纯化后再进行羰基另一边的烷基化，最终得到地佐辛关键中间体Ⅴ。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以化合物Ⅰ为原料，采用两步合成，首
先在苄位甲基化得到化合物Ⅱ；将所述化合物Ⅱ分离纯化后，加入活化试剂和烷基化试剂，
不需分离纯化得到羰基的单边烷基化化合物Ⅳa和化合物Ⅳb，直接将化合物Ⅱ转化为羰基两
边都烷基化的地佐辛关键中间体Ⅴ。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以化合物Ⅰ为原料，采用两步合成，首
先在苄位甲基化得到化合物Ⅱ，不进行分离纯化，直接加入活化试剂和烷基化试剂，得到羰
基的单边烷基化化合物Ⅳa和化合物Ⅳb；将所述化合物Ⅳa和化合物Ⅳb与杂质分离纯化后再
进行羰基另一边的烷基化，得到地佐辛关键中间体Ⅴ。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以化合物Ⅰ为原料，采用一锅法，首先
在苄位甲基化得到化合物Ⅱ，不进行分离纯化，加入活化试剂和烷基化试剂直接在化合物Ⅱ
羰基的两边进行烷基化，一步得到地佐辛关键中间体Ⅴ。
6.如权利要求1-5任一项所述制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂包括甲醇、碘甲
烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种或多种；
所述甲基化的活化试剂包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯建鹏，梁广，刘志国，张亚利，蔡跃飘，卢孔秦，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33