二唑酰胺制造技术

本发明专利技术提供化合物作为CCR1的有效拮抗剂，具有体内抗炎活性。所述的化合物通常为二唑酰胺衍生物，可用于治疗CCR1介导疾病的药物组合物和方法中，且在识别竞争性CCR1拮抗剂的试验中用作对照。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二唑酰胺相关申请的交叉引用本申请要求于2012年12月21日递交的美国临时申请序列号No.61/745,444的优先权，上述申请整体通过引用并入本文。在联邦政府资助下的专利技术权的研究与发展的陈述未申请研究背景本专利技术提供了化合物和含有一种或多种这些化合物或药学上可接受的盐的药物组合物，其能有效地抑制各种趋化因子，如MIP-1α，白细胞诱素(leukotactin)，MPIF-1和RANTES与CCR1受体的结合。作为用于CCR1受体的拮抗剂或调节剂，这些化合物和组合物在治疗炎性和免疫紊乱的病症和疾病中有效用。人类的健康依赖于身体检测和摧毁外来病原体的能力，所述病原体否则会消耗个体的有价值的资源和/或诱发疾病。所述的免疫系统，其包括白细胞(白血细胞(WBCs)：T和B淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞的粒细胞，NK细胞，肥大细胞，树突状细胞，以及免疫衍生细胞(例如，破骨细胞))，淋巴组织和淋巴血管，是人体的防御系统。为了和感染斗争，白细胞在全身循环来检测病原体。一旦病原体被检测到，先天免疫细胞特别是细胞毒性T细胞被募集至感染部位破坏病原体。趋化因子作为分子信标用于募集和活化免疫细胞，如淋巴细胞，单核细胞和粒细胞，查明病原体存在的位点。尽管免疫系统对于病原体的调节，某些不适当的趋化因子信号传导可以发生并被认为会触发或维持炎性疾病，如类风湿关节炎，多发性硬化症等。例如，在类风湿性关节炎中，骨关节内未受调控的趋化因子积累引起和激活浸润巨噬细胞和T细胞。这些细胞的活化诱发滑膜细胞增殖，这至少是部分导致炎症和最终的骨和软骨损失(见，DeVries，ME等，SeminImmunol11(2)：95-104(1999)))。一些脱髓鞘疾病如多发性硬化的特点是趋化因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞募集至中枢神经系统(参见，Kennedy等，J.Clin.Immunol.19(5):273-279(1999))。破坏性WBC的趋化因子募集到移植物参与它们的后续排异反应。参见DeVries，M.E.等，同上。由于趋化因子在炎症和淋巴细胞发育扮演关键角色，特异操控它们活性的能力对目前没有令人满意的治疗方法的疾病的改善和终止有巨大影响。此外，可以尽可能降低移植物排异反应，而无需昂贵的免疫抑制药物的全身和复杂影响。趋化因子是一组多于40种的小肽(7-10kD的)，其结合主要在WBC或免疫来源细胞上表达的受体，并通过G蛋白偶联的信号传导级联反应进行信号传导来介导其趋化和化学刺激功能。受体可以结合多于一个的配体；例如，受体CCR1结合RANTES(正常T细胞表达的活化调节)，MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白)，MPIF-1/CKβ8，和白细胞诱素趋化因子(及较低亲合力的其它)。迄今为止已知24个趋化因子受体。趋化因子的绝对数量，多种配体结合受体，和免疫细胞上不同的受体分布能够进行严格控制的和特异性的免疫反应。见Rossi等,Ann.Rev.Immunol.18(1):217-242(2000)。趋化因子活性可以通过其相应受体的调节来控制，治疗相关的炎症和免疫疾病，使器官和组织移植得以进行。受体CCR1和其趋化因子配体，包括例如MIP-1α，MPIF-1/CKβ8，白细胞诱素和RANTES，代表显著的治疗靶点(参见Saeki等,CurrentPharmaceuticalDesign9:1201-1208(2003))，因为它们参与类风湿性关节炎，移植排斥(参见DeVries、M.E.等,ibid.)，和多发性硬化(参见Fischer等,JNeuroimmunol.110(1-2):195-208(2000)；Izikson等,J.Exp.Med.192(7):1075-1080(2000)；和Rottman等,Eur.J.Immunol.30(8):2372-2377(2000))。事实上，功能阻断抗体，改性趋化因子受体配体和有机小化合物已被发现，其中一些已被成功证明能够预防或治疗一些趋化因子介导的疾病(在Rossi等,同上中综述)。值得注意的是，在类风湿性关节炎的实验模型中，当施用信号传导阻断、改性-RANTES配体时，疾病发展减轻(参见Plater-Zyberk等,ImmunolLett.57(1-3):117-120(1997))。尽管功能阻断抗体和小肽治疗是有希望的，但是存在降解风险，一旦施用半衰期极短，且开发和制造的费用过高，这是大多数蛋白的特征。小的有机化合物是优选的，因为它们通常在体内有更长的半衰期，只需较少的剂量就有效，通常可以口服给药，并因此更便宜。CCR1的一些有机拮抗剂先前已经描述(参见Hesselgesser等,J.Biol.Chem.273(25):15687-15692(1998)；Ng等,J.Med.Chem.42(22):4680-4694(1999)；Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000)和Liang等,Eur.J.Pharmacol.389(1):41-49(2000))。鉴于在动物模型中证明的治疗疾病的有效性(参见Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000))，已经继续研究从而识别其它可以用于治疗通过CCR1信号传导介导的疾病的化合物。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，N-氧化物或旋转异构体。在式I中，各个A独立地选自N和CH；X和Z独立地选自下组：(i)单环或稠合双环芳基和杂芳基，其中杂芳基具有1-4个选自N，O和S的杂原子作为环成员；(ii)选自环烷烃，和杂环烷烃的单环四元，五元，六元或七元环，其中该杂环烷烃环具有具有1-3个选自N，O和S的杂原子作为环成员；其中(i)和(ii)中的每一个环任选地被1-5个选自下组的取代基取代：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、芳基、5-或6-元杂芳基，和3-,4-,5-或6元杂环烷烃，其中作为杂芳基和杂环烷烃环的环顶点的杂原子选自N，O和S，其中，所述取代基的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷烃部分任选地被1-3个Ra进一步取代，以及任选地，在相邻的环顶点的两个取代基相连接形成另一个5元或6元环，所述的环是饱和的，不饱和的或者是具有选自C、O、N和S的环顶点的芳族环；R3选自：H、卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、芳基、5-或6-元杂芳基，和3-、4-、5-或6元杂环烷烃，其中作为杂芳基和杂环烷烃环的环顶点的杂原子选自N/O和S，其中R3的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷烃部分任选地进一步被1-3个Ra取代；R4选自H、-ORa和任选地被-ORa或-NRaRb取代的C1-8烷基；或者R4与X结合形成双环稠环体系；每一个Ra和Rb独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、氨基、C1-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述化合物如下式(I)所示：式中：每一个A独立地选自N和CH；X和Z独立地选自下组：(i)单环或稠合双环芳基和杂芳基，其中杂芳基具有1‑4个选自N、O和S的杂原子作为环成员；(ii)选自环烷烃和杂环烷烃的单环四元、五元、六元或七元环，其中所述的杂环烷烃环具有1‑3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中(i)和(ii)中的每一个环任选地被1‑5个选自下组的取代基取代：卤素、CN、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、‑ORa、‑CO2Ra、‑SO2Ra、‑NRaRb、‑CONRaRb、芳基、5‑或6‑元杂芳基，和3‑、4‑、5‑或6元杂环烷烃，其中作为杂芳基和杂环烷烃环的环顶点的杂原子选自N、O和S，其中，所述取代基的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷烃部分任选地被1‑3个Ra进一步取代，以及任选地，在相邻的环顶点的两个取代基相连接形成另一个5元或6元环，所述的环是饱和的，不饱和的或者是芳族环，具有选自C、O、N和S的环顶点；R3选自：H、卤素、CN、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、‑ORa、‑CO2Ra、‑NRaRb、‑CONRaRb、芳基、5‑或6‑元杂芳基，和3‑、4‑、5‑或6元杂环烷烃，其中作为杂芳基和杂环烷烃环的环顶点的杂原子选自N、O和S，其中R3的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷烃部分任选地进一步被1‑3个Ra取代；R4选自H、‑ORa和任选地被‑ORa或‑NRaRb取代的C1‑8烷基；或者R4与X结合形成双环稠环体系；每一个Ra和Rb独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基烷基、氨基、C1‑8烷基氨基、二‑C1‑8烷基氨基、羧酰胺、羧基C1‑4烷基酯、羧酸、和‑SO2‑C1‑8烷基，或其任何盐、溶剂合物、水合物、N‑氧化物或旋转异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.21 US 61/745,4441.一种化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：式中，每一个A独立地选自N和CH；A1是N或C(R5)；A2是N或C(R7)；R1是Cl或F；R3为C1-8烷基；R5、R7和R8各自独立地选自下组：H、卤素和C1-8烷基；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由如下式所示：4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由以下结构表示：8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示：9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下组：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下组：或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如下结构：或其药学上可接受的盐。12.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曦，D·R·德拉戈利，樊平臣，J·C·贾因，李延东，J·P·鲍尔斯，V·马拉索恩，S·普那，田中裕子，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US