片成形体和止血材料制造技术

本发明专利技术提供一种聚合物组合物的片成形体，其含有选自纤维蛋白原和凝血酶中的至少一种蛋白质以及选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物；并且提供一种层叠片成形体，其含有：含有纤维蛋白原和水溶性聚合物而成的第一聚合物组合物层以及含有凝血酶和脂肪族聚酯而成的第二聚合物组合物层。这些成形体适用于创伤部位并作为止血材料发挥功能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】片成形体和止血材料
本专利技术涉及片成形体和包含其的止血材料。更详细而言，涉及含有纤维蛋白原和/或凝血酶、这些止血性蛋白质的溶出性和担载性良好、且止血性优异的片成形体和包含其的止血材料。
技术介绍
纤维蛋白原是存在于血液凝固级联的最终阶段的凝固因子。血管受到损伤时，发生凝固体系的活化，最终被活化的凝血酶将可溶性纤维蛋白原转换成不溶性的纤维蛋白。该纤维蛋白具有粘合力，对止血和创伤治愈发挥重要的功能。在医疗现场、尤其是外科手术中，止血和组织封闭等组织粘合操作比较重要，应用了本原理的纤维蛋白糊粘合材料被广泛利用于外科手术的现场。关于纤维蛋白糊粘合材料的使用方法，截止至今进行了各种研究而实现了对其的改善，存在如下制剂：将纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液涂布或喷雾于患部的液状型制剂（双液混合制剂：参照日本专利特公平9-2971号公报和国际公开WO97/33633号）；将在胶原等支撑体上混合固定纤维蛋白原和凝血酶而成的片贴附于患部的片制剂（参照日本专利特表2004-521115号公报）。然而，对于现有的液状型制剂而言，在使用时分别将进行了冷冻干燥的纤维蛋白原和凝血酶进行溶解来使用，因此冷冻干燥制剂的溶解需要数分钟左右的时间，在应对紧急时的手术的方面、简便性方面无法说是能够得到满足的剂型。另外，对于上述纤维蛋白糊粘合材料而言，由于纤维蛋白原浓度的浓度越高则越能够获得强粘合力，为了实现强力的粘合力而需要使少量的高浓度凝血酶作用于高浓度的纤维蛋白原。然而，对于现有的液状型制剂而言，由于将纤维蛋白原溶液与凝血酶溶液进行等量混合而导致浓度减半，无法发挥出纤维蛋白原的最大功效。进而，对于纤维蛋白原的浓度而言，实际上10%左右的溶液是浓度的极限，因此在双液等量混合的体系中还难以对浓度进行改善。从这一点来看，由于片制剂能够将纤维蛋白原溶液以高浓度适用于患部，理论上看可期待比双液混合制剂更加稳固的粘合力。另外，如果为片制剂，则能够对喷出性渗出性的出血部位进行压迫止血压迫封闭，可期待其优异的方便性。在使用片状的组织粘合材料时，由于能够将纤维蛋白原溶液以高浓度适用于患部，因此需要使适用于创伤部位时的、片制剂对组织的浸透性增加。另外，为了使片制剂密合于创伤部位而有时将其撑圆或弯曲，因此需要提高片的柔软性、双成分的保持力，以便不会因这样的力而发生片的破损、纤维蛋白原成分和凝血酶成分的脱落。已报告有将有效成分固定于各种基材而成的片状组织粘合材料和片状止血材料（参照日本专利特公昭61-34830号公报、日本专利特表2002-513645号公报、国际公开WO2004/064878号以及国际公开WO2005/113030号）。在日本专利特公昭61-34830号公报中公开了向来源于马的胶原表层固定有纤维蛋白原和凝血酶的片制剂，该片制剂已经实用化（TachoComb（注册商标））。然而，胶原基材较厚且较硬，因此在创伤部位的密合性下降，有时难以有效的封闭。另外，本片制剂的支撑体为马胶原，在适用对象为人时，存在相对于不同种蛋白的抗体的表达、朊病毒病等人畜共通感染症的危险性，因此难以说是理想的制剂。在日本专利特表2002-513645号公报中公开了由止血化合物均等地分散而成的纸状组合物。该组合物通过在非水性溶剂中形成包含生物体吸收性聚合物和止血化合物（主要为凝血酶、纤维蛋白原）的纤维状纸浆，并实施制纸处理来制造。与前述TachoComb相比，止血时间减少14倍，且能够在使用中重新粘贴。然而，由于其为纸状，因此在组织追随性方面存在改善的余地。在国际公开WO2004/064878号和国际公开WO2005/113030号中公开了组合使用将凝血酶固定于生物体吸收性合成无纺布的片和纤维蛋白原溶液的材料。这些组合物通过将无纺布浸渍于有效成分的水溶液中，并实施冷冻干燥来进行复合化。该方法中存在如下问题：冷冻干燥工序的生产率差、片的柔软性低、进行了固定的蛋白质的担载性差而从片上剥落。日本专利特开2009-183649号公报中，出于控制凝固反应的目的而示出了在含有纤维蛋白原的层与含有凝血酶的层的中间设置以纤维素衍生物作为材料的中间层而成的片状组织止血材料，但存在该组织止血材料中包含的纤维蛋白原的溶解性不充分、且因其为冷冻干燥品而处理性差、无法进行修剪之类的问题。另外，作为片制剂，分别在日本专利特开2010-069031号公报中公开了一种片状纤维蛋白糊粘合材料，其由固定有包含非离子表面活性剂的纤维蛋白原的生物体吸收性支撑体和固定有凝血酶的生物体吸收性支撑体而成；在日本专利特表2002-515300号公报中公开了包含纤维蛋白原层、凝血酶层、吸收物质层等的止血三层绷带（sandwichbandage）；并且，在日本专利特表2009-533135号公报中公开了包含第一吸收性无纺布、一个以上的第二吸收性织布或坯布、以及凝血酶和/或纤维蛋白原的多孔的创伤护理用品。但是，这些止血材料是通过纤维蛋白原和凝血酶的冷冻干燥而制造的，因此容易产生纤维蛋白原和凝血酶的脱落、柔软性也不充分，纤维蛋白原与凝血酶相邻，因此上述那样的组织粘合效果不充分。另外，在纤维蛋白原与凝血酶直接接触的形态的情况下，保存过程中微量水分即可推进凝固反应，从而形成纤维蛋白，因此还存在保存稳定性的问题。进而，由于需要冷冻干燥工序，因此存在其制造耗时耗力的问题。像这样，尚未确立通过纤维蛋白原与凝血酶的组合而能够期待实际效果和方便性的片状止血材料。另外，为了发挥出强力的组织粘合效果而需要高浓度的纤维蛋白原溶液，但由于纤维蛋白原的溶解性差，在现有组成状态下将纤维蛋白原固定于支撑体时，纤维蛋白原几乎不会溶解，因此无法期待会发挥出充分的药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供止血性蛋白质、换言之纤维蛋白原和/或凝血酶的担载性和溶出性良好、柔软性（组织追随性）、进而止血性优异的片成形体。本专利技术的其它目的在于，提供包含本专利技术的上述片成形体的、适用于创伤部位而能够达成优异的止血效果的止血材料。本专利技术的另一个目的和优点根据以下的说明而变得明确。根据本专利技术，第一，本专利技术的上述目的和优点可通过如下的聚合物组合物的片成形体来达成，所述聚合物组合物的片成形体含有：选自纤维蛋白原和凝血酶中的至少一种的蛋白质、以及选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物。根据本专利技术，第二，本专利技术的上述目的和优点可通过如下的层叠片成形体来达成，所述层叠片成形体中，作为上述段落的片成形体的组合而含有：含有纤维蛋白原和水溶性聚合物而成的第一片成形体层以及含有凝血酶和脂肪族聚酯而成的第二片成形体层。另外，根据本专利技术，第三，本专利技术的上述目的和优点可通过包含本专利技术的上述片成形体或层叠片成形体的止血材料来达成。即，这些成形体被适用于创伤部位，作为止血材料而可用于处置创伤部位。附图说明图1是表示含有凝血酶的聚乙醇酸-聚乳酸共聚物从纤维成形体中溶出的凝血酶溶出性的图。具体实施方式本专利技术的片成形体为含有选自纤维蛋白原和凝血酶中的至少一种蛋白质以及选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物（以下，也称为“基材聚合物”。）的聚合物组合物的片成形体。此处，“含有蛋白质”是指蛋白质的至少一部分进入到基材聚合物组合物内部的状态。这样的结构与蛋白质存在于组合物表面或组合物的空隙的基于冷冻本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚合物组合物的片成形体，其含有：选自纤维蛋白原和凝血酶中的至少一种蛋白质、以及选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.14 JP 2012-110391;2012.05.14 JP 2012-110391.聚合物组合物的片成形体，其含有：选自纤维蛋白原和凝血酶中的至少一种蛋白质、以及选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物，所述蛋白质的至少一部分进入到所述聚合物内部。2.权利要求1所述的片成形体，其中，选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物为选自纤维素衍生物、具有N-乙烯基环状内酰胺单元的聚合物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、透明质酸、葡聚糖、茁霉多糖、淀粉、以及它们的混合物中的聚合物。3.权利要求1所述的片成形体，其中，选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物为选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及它们的混合物中的聚合物。4.权利要求1所述的片成形体，其中，选自脂肪族聚酯和水溶性聚合物中的至少一种聚合物为选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、以及它们的共聚物、以及它们的混合物中的聚合物。5.权利要求1~4中任一项所述的片成形体，其中，片成形体为膜成形体或纤维成形体。6.层叠片成形体，其含有：含有纤维蛋白原和水溶性聚合物而成的、纤维蛋白原的至少一部分进入到所述水溶性聚合物内部的第一聚合物组合物层以及含有凝血酶和脂肪族聚酯而成的、凝血酶的至少一部分进入到所述脂肪族聚酯内部的第二聚合物组合物层。7.权利要求6所述的层叠片成形体，其中，水溶性聚合物为选自纤维素衍生物、具有N-乙烯基环状内酰胺单元的聚合物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、透明质酸、葡聚糖、茁霉多糖、淀粉、以及它们的混合物中的至少一种。8.权利要求6所述的层叠片成形体，其中，水溶性聚合物为选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及它们的混合物中的至少一种。9.权利要求6~8中任一项所述的层叠片成形体，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：景山由佳子，藤永贤太郎，山口鲇子，秋山佑介，大野晃稔，本多勧，佐竹真，兼子博章，今村隆幸，川村亮一，平岛正树，
申请(专利权)人：帝人株式会社，帝人制药株式会社，一般财团法人化学及血清疗法研究所，
类型：发明
国别省市：日本;JP