作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中m、n、p、q、r、A、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如说明书所定义的。还公开了制备化合物以及使用化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物 本专利技术涉及调节类视黄醇受体相关的孤儿受体RORc(RORy)功能的化合物以及 此类化合物在治疗自身免疫疾病中的用途。 T辅助17细胞（Thl7)是分泌白介素（IL)-17的⑶4+T细胞，参与自身免疫疾 病的发病，所述的自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激惹肠病、银肩病、银肩病关节炎 和脊椎关节炎。视黄酸相关的孤儿受体γ (R0RY或RORc)被认为是Thl7细胞分化所需 的转录因子。RORc是核激素受体亚家族的孤儿成员，所述的亚家族包括RORa (RORa)和 ROR β (RORb)。RORc作为单体通过结合至DNA控制基因转录。选择性调节RORc被认为是发 现和开发Thl7细胞相关自身免疫疾病的途径。 因此，需要抑制RORc的化合物，用于治疗自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、易 激惹肠病、银肩病、银肩病关节炎和脊椎关节炎。 本专利技术提供了式Ia或Ib化合物： 或其可药用盐， 其中： m 是 0 或 1 ; η 是 0 或 1 ; ρ是 1 或2; q是 1 至3; r 是 0 至 3; A 是：键；-CH2- ; = CH- ;-CH (OH) - ;-C (0) - ;-C (0)-NH- ;-NH-(0) C_ ;_NRa_ ;_S_ ;或 _S02_ ; X1U和X 4中一个或两个是N，并且其它的是CRb;或者X 1U和X 4中三个是 N，并且另一个是CRb;或者X \ X2、X3和X 4各自是CRb; Y 是：_0_ ;_S_ ;_S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ; Z是0^或心 R1U和R 4各自独立地是：氢；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代 一次或多次； R5是：C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷氧基-C K烷基；或轻 基-Cp6烷基，其中C i_6烷基和C 3_6环烷基可以被卤素取代一次或多次； R6各自独立地是：C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未取 代的或者被卤素取代一次或多次； R7是：氛；C K烷基；羟基；或卤素； R8是：氛；C K烷基；素；羟基；或氧代； 或者R7和R 8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环； R9各自独立地是：卤素；羟基；C ^烷氧基；C ^烷基横醜基；氣基；C ^烷基-氣基； 二-Cu烷基；-氨基；氰基；或氧代； Ra是：氢；或C 烷基； Rb各自独立地是：氛；C K烷基；卤素 ；C K烷氧基；或氛基；其中C K烷基可以是未 取代的或者被卤素取代一次或多次； f是：氢；卤素；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次； Rd是：氛；C ^烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C i_6烷基；素 ；C ^烷基-幾基；C 3_6 环烷基-羰基；C3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环 烷基-Cp6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基； 氨基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；氛基；C ^烷氧基； (^6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C ^烷基-氨基；N, N-二-C K烷基-氨基；卤素 -C K烷基； 或羟基；其中Cp6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_ 6环烷基和 C3_6环烷基-C H烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次； 或者RlP Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自0、 N和S的杂原子； Re是：氣；C K烷基；C 3_6环烷基；C 3_6环烷基-C K烷基；C K烷基-幾基；C 3_6环烧 基-羰基；c3_6环烷基-C H烷基-羰基；C H烷基-磺酰基；C 3_6环烷基-磺酰基；C 3_6环烷 基-CV6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C H烷基-氨基羰基；N，N-二-C H烷基-氨基羰基；氨 基横酰基；N-Cp6;^基-氨基横酰基；或N, N-二-C i_6烷基-氨基横酰基；其中C ^烷基可以 是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中c3_6环烷基和C 3_6环烷基-C H烷基可以 是未取代的或者被R9取代一次或多次； 或者R6和R 7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且 ￥是：氢；羟基；或C η烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者 当A是=CH-时，矿不存在。 本专利技术还提供了包含化合物的药物组合物、使用化合物的方法以及制备化合物的 方法。 定义 除非另外说明，否则本申请包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面 给出的定义。必须指出的是说明书和所附的权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"等 包括复数形式，除非上下文明确说明。 "烷基"表示单价线性或分支的饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个 碳原子。"低级烷基"表示具有1至6个碳原子的烷基，即C 1-C6烷基。烷基的实例包括但不 限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。 "链烯基"表示具有2至6个碳原子的线性单价烃基，或具有3至6个碳原子的分 支的单价烃基，含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。 "炔基"表示具有2至6个碳原子的线性单价烃基，或具有3至6个碳原子的分支 的单价烃基，含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基等。 "亚烷基"表示具有1至6个碳原子的线性饱和二价烃基，或具有3至6个碳原子 的分支的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2, 2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、 亚丁基、亚戊基等。 "烷氧基"和"烷基氧基"，其可以互换使用，表示式-0R，其中R是本文定义的烷基。 烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。 "烷氧基烷基"表示式Ra-O-R1S其中Ra是烷基，并且R b是本文定义的亚烷基。烷 氧基烷基的实例包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲 氧基乙基）-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基。 "烷氧基烷氧基"表示式-0-R-R'，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文定 义的烷氧基。 "烷基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的烷基。 "烷氧基羰基"表示式-C(O)-R,其中R是本文定义的烷氧基。 "烷基羰基烷基"表示式-R-C (0)-R，其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本文 定义的烷基。 "烷氧基羰基烷基"表示式-R-C(O)-R,其中R是本文定义的亚烷基，并且R'是本 文定义的烷氧基。 "烷氧基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-R'其中R是本文定义的亚烷基，并且R' 是本文定义的烷氧基。 "羟基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-OH,其中R是本文定义的亚烷基。 "烷基氨基羰基烷氧基"表示式-O-R-C(O)-NHR'其中R是本文定义的亚烷基，并 且R'是本文定义的烷基。 "二烷基氨基羰基烷氧基"表示式-O-R-C (O)-NR'R"，其中R是本文定义的亚烷基， 并且R'和R"是本文定义的烷基。 "烷基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ia或Ib化合物：或其可药用盐，其中：m是0或1；n是0或1；p是1或2；q是1至3；r是0至3；A是：键；‑CH2‑；＝CH‑；‑CH(OH)‑；‑C(O)‑；‑C(O)‑NH‑；‑NH‑(O)C‑；‑NRa‑；‑O‑；‑S‑；或‑SO2‑；X1、X2、X3和X4中一个或两个是N，并且其它的是CRb；或者X1、X2、X3和X4中三个是N，并且其它的是CRb；或者X1、X2、X3和X4各自是CRb；Y是：‑O‑；‑S‑；‑SO2‑；‑CRcRd‑；或‑NRe‑；Z是CRf或N；R1、R2、R3和R4各自独立地是：氢；或C1‑6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R5是：C1‑6烷基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基；或羟基‑C1‑6烷基，其中C1‑6烷基和C3‑6环烷基可以被卤素取代一次或多次；R6各自独立地是：C1‑6烷基；卤素；C1‑6烷氧基；或氰基；其中C1‑6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R7是：氢；C1‑6烷基；羟基；或卤素；R8是：氢；C1‑6烷基；卤素；羟基；或氧代；或者R7和R8与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；R9各自独立地是：卤素；羟基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基磺酰基；氨基；C1‑6烷基‑氨基；二‑C1‑6烷基；‑氨基；氰基；或氧代；Ra是：氢；或C1‑6烷基；Rb各自独立地是：氢；C1‑6烷基；卤素；C1‑6烷氧基；或氰基；其中C1‑6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；Rc是：氢；卤素；或C1‑6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；Rd是：氢；C1‑6烷基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基；卤素；C1‑6烷基‑羰基；C3‑6环烷基‑羰基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基‑羰基；C1‑6烷基‑磺酰基；C3‑6环烷基‑磺酰基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基‑磺酰基；氨基羰基；N‑C1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C1‑6烷基‑氨基羰基；氨基磺酰基；N‑C1‑6烷基‑氨基磺酰基；N,N‑二‑C1‑6烷基‑氨基磺酰基；氰基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基‑磺酰基氨基；氨基；N‑C1‑6烷基‑氨基；N,N‑二‑C1‑6烷基‑氨基；卤素‑C1‑6烷基；或羟基；其中C1‑6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中C3‑6环烷基和C3‑6环烷基‑C1‑6烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次；或者Rc和Rd与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含选自O、N和S的杂原子；Re是：氢；C1‑6烷基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基；C1‑6烷基‑羰基；C3‑6环烷基‑羰基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基‑羰基；C1‑6烷基‑磺酰基；C3‑6环烷基‑磺酰基；C3‑6环烷基‑C1‑6烷基‑磺酰基；氨基羰基；N‑C1‑6烷基‑氨基羰基；N,N‑二‑C1‑6烷基‑氨基羰基；氨基磺酰基；N‑C1‑6烷基‑氨基磺酰基；或N,N‑二‑C1‑6烷基‑氨基磺酰基；其中C1‑6烷基可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；并且其中C3‑6环烷基和C3‑6环烷基‑C1‑6烷基可以是未取代的或者被R9取代一次或多次；或者Re和R7与它们相连的原子一起可以形成4、5、6或7元环；并且Rf是：氢；羟基；或C1‑6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次，或者当A是＝CH‑时，Rf不存在。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·博迪范奈尔，B·法贝尔，S·盖恩斯，J·基伦，O·勒内，S·沃德，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH