本发明专利技术公开了一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。本发明专利技术以邻苯二胺和丙酮酸为原料经过环合得到3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮，再与不同的取代醛反应得到3-取代喹喔啉类衍生物，并以此为中间产物通过取代得到其他类型的目标化合物，本发明专利技术共制备了6个新化合物。本发明专利技术的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物对实验用细胞有一定抑制作用，表现出一定的抗肿瘤活性、对细胞具有选择性、具有较好的安全性和激酶抑制活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种作用于FGFR-I的3-乙烯基-喹喔 啉-2 (IH)-酮衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见及多发病，传统的化疗药物，显示出良 好的抗肿瘤作用，但其选择性低，具有强烈的副作用，容易耐药性，这些缺点都限制了这些 药物的临床应用，所以抗肿瘤新药的目标已成为科研工作者的一大热点。在最近几年，制药 业已经显示出对受体酪氨酸激酶（RTK)领域日益增长的兴趣，该激酶在增殖、运动和分化 中起着重要的作用。RTK活性增强或过表达都与各种癌症的发生有着密切相关，所以开发选 择性酪氨酸激酶抑制剂来调节异常信号已成为一个有前途的抗癌药物的研宄策略。 在RTK的家庭中，成纤维细胞生长因子受体（FGFRs)作为治疗肿瘤的靶点获得越 来越多的关注，它包括四个成员FGFR-1，FGFR-2, FGFR-3和FGFR-4,它们参与调节器官发 育，细胞增殖和迀移，新生血管生成等多个过程。例如在人类骨骼疾病中，克鲁宗综合症、致 死性发育不良和软骨发育不全与FGFR的激活突变密切相关。此外FGFR-I和FGFR-2被认 为是导致乳腺癌扩增的主要原因。FGFR-I与人胰腺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、纤维瘤、神 经胶质瘤和黑色素瘤的发病密切相关，近年来，通过在体内外模型中基因敲除和药物抑制 FGFR-I的研宄进一步确证：FGFR-I是一个肿瘤治疗的靶点。目前已有多个FGFR-I抑制剂 进入抗肿瘤临床试验，并显示了良好的临床效果和应用前景。 在诸多FGFR-I小分子抑制剂中，分子对接表明该抑制活性与化合物和FGFR-I的 ATP结合位点有关。细胞水平显示化合物对FGFR-I高表达肿瘤细胞的IC5tl值在微摩尔水 平甚至低。这类靶点抑制剂主要是抑制竞争性抑制激酶ATP结合域，FGFR-I激酶ATP结合 域为一个高度保守的催化核心区域，由12个亚基折叠成通过一个"铰链"来连接的"双叶" 结构，ATP的腺嘌呤环通过形成氢键与激酶"铰链"区域结合。目前已报道的FGFR-I酪氨 酸激酶晶体结构，通过计算机模拟分析发现目前的FGFR-I抑制剂均有较大的共轭结构，且 其抑制活性区域的ATP结合位点仅是FGFR-I蛋白口袋的很小一部分，位于整个口袋空腔的 内部左侧，而ATP 口袋右部还有较大空间未被利用。由于右侧空间未被利用，存在化合物对 FGFR-I的选择性差、亲和力低以及抑制强度若等问题。
技术实现思路
本专利技术的主要目的之一在于解决现有化合物对FGFR-I的选择性差、亲和力低以 及抑制强度若等问题，进而提供了一种作用于FGFR-I的3-乙烯基-喹喔啉-2 (IH)-酮衍 生物及其制备方法与应用。 通过对活性较好的FGFR-I小分子抑制剂的结构研宄，发现这类化合物往往具有 如下性质：1.能与铰链区域结合的母核的共同特点是包含一个叔氨氮原子或羰基氧原子 作为电子供体，或者是包含一个伯氨或仲氨氢原子作为电子受体，分别与氨基酸残基中的 氨基部分或羰基部分形成氢键。2.化合物一般具有共轭性。TKI-258是一种多靶点的受体 酪氨酸激酶抑制剂，作用于FGFR-I的IC 5tl达到8nM，它在临床前模型和I期临床试验中表 现出强效的抗肿瘤活性，但是它的三期研宄未能达到预期目标。因此，我们选取了 3-乙烯 基-喹喔啉-2 (IH)-酮作为母核，本专利技术对3-乙烯基-喹喔啉-2 (IH)-酮的修饰主要集中 在疏水□袋位置，引入侧链，使侧链与其中的一个疏水□袋结合，以增加其亲和性，以期得 到的具有高选择性的以FGFR-I为靶标的酪氨酸激酶小分子抑制剂。 因此，本专利技术合成了一系列的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)_酮类似物，该系列化合 物主要是对3-乙烯基-喹喔啉-2 (IH)-酮的C3位进行修饰。本专利技术3-乙烯基-喹喔 啉-2(1H)_酮类似物合成路线如下，在C3位上引入不同大小和极性的取代基，分析不同的 取代基对激酶抑制活性的影响。同时，我们也对Cl位进行了修饰，引入甲基或苄基，通过激 酶抑制实验，分析Cl位的修饰对激酶抑制活性是否具有影响，本专利技术设计并合成了 6个新 化合物。通过LANCE Ultra TR-FRET Assay测定所合成化合物对FGFR-I的抑制活性；通过 MTT法，测试化合物在体外对四种肿瘤细胞株的增殖抑制活性，并根据实验结果获得活性确 切的FGFR-I小分子抑制剂。 为解决现有技术问题所采用的技术方案为： 一种作用于FGFR-I的3-乙烯基-喹喔啉-2 (IH)-酮衍生物，具有下列通式： 进一步的，所述酮衍生物可以是：3-(2-(异喹啉-3-基）乙烯基）-3, 4-二氢喹喔 啉-2 (IH)酮，化学结构如下： 进一步的，所述酮衍生物可以是1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基）_喹喔啉-2 (IH)-酮， 化学结构如下：〇 进一步的，所述酮衍生物可以是1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基）喹喔啉-2 (IH)-酮， 化学结构如下： 一种制备3-(2-(异喹啉-3-基）乙烯基）-3, 4-二氢喹喔啉-2 (IH)-酮的方法， 所述方法的具体步骤如下： 步骤一：将邻苯二胺（1.00克，9.25毫摩尔）和丙酮酸（11毫摩尔）溶解于热正丁 醇（35毫升）中，加热至回流；搅拌反应3小时，大量絮状产物析出，冷却至室温；抽滤，用正 己烷洗涤2-3次得1-氢3-甲基喹喔啉-2 (IH)-酮粗品。粗品用乙醇重结晶纯化得3-甲 基喹喔啉-2 (IH)-酮纯品； 步骤二：将3-甲基喹喔啉-2 (IH)-酮（0. 32克，2毫摩尔），异喹啉（3毫摩尔）， 乙酸酐（5毫升）和哌啶（3滴）的混合物搅拌回流8小时，进行TLC检测反应；反应完成后 冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化后得 3- (2-(异喹啉-3-基）乙烯基）-3, 4-二氢喹喔啉-2 (IH)-酮。 -种制备1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基）_喹喔啉-2(1Η)_酮的方法，具体步骤如 下： 步骤一：将N-甲基邻苯二胺盐酸盐（0. 98克，5毫摩尔）和丙酮酸（6毫摩尔）溶 解于含少量水的乙醇（15ml)中，加热至回流，搅拌反应2小时后，进行TLC检测反应。反 应完后，浓缩反应液至2毫升左右时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至PH = 7,有大量固体析 出，静置，抽滤得1，3-二甲基喹喔啉-2-酮粗品。粗品经硅胶柱色谱纯化，化合物为白色针 状白色固体1,3-二甲基喹喔啉-2 (IH)-酮（2)。 步骤二：将1，3_二甲基喹喔啉-2 (IH)-酮（0.35克，2毫摩尔），2-溴苯甲醛（3毫 摩尔），乙酸酐（2毫升）和哌啶（3滴）的混合物搅拌回流6-8小时，进行TLC检测反应。 反应完成后，冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱 色谱纯化后得1-甲基-3- (2-溴苯乙烯基）-喹喔啉-2 (IH)-酮。 -种制备1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基）喹喔啉-2 (IH)-酮的方法，所述方法的具 体步骤如下： 将3-(2-(氟苯乙烯基）-3, 4-二氢喹喔啉-2 (IH)-酮（2毫摩尔）溶于无水丙酮 (5mL)中，分别加入溴化苄（2毫摩尔）和无水碳酸钾（0.28克，2毫摩尔），本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种作用于FGFR‑1的3‑乙烯基‑喹喔啉‑2(1H)‑酮衍生物，其特征在于，具有下列通式：R1可以为：R2可以为：‑H、‑CH3、
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶发青，俞淑芳，陈弟，王宇，谢自新，梁广，李校堃，王跃武，陈梁芳，宋晓琴，刘志国，林丹，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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