可用于调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα的烷基酰胺取代的嘧啶化合物制造技术

具有下式(I)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及可通过作用于Tyk-2以造成信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供了烷基酰胺取代的嘧啶化合物、包含此类化合物的组合物和它们的使用方法。本专利技术还涉及可用于治疗哺乳动物中的与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症的含有至少一种本专利技术的化合物的药物组合物。专利技术背景分享共用p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞生成并在Th1和Th17细胞（在自身免疫中起到关键作用的两种效应T细胞谱系）的分化和增殖中至关重要。IL-23由p40亚基以及独特的p19亚基构成。通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体发挥作用的IL-23对产生促炎细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增是必不可少的（McGeachy, M.J.等人, \The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies\, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)）。这些细胞因子在介导许多自身免疫病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和狼疮的病理学中至关重要。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外还含有p35亚基并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体发挥作用。IL-12对Th1细胞发育和IFNγ（通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类和活化巨噬细胞而在免疫中起到关键作用的细胞因子）的分泌是必不可少的（Gracie, J.A.等人, \Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass\, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996)；Schroder, K.等人, \Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions\, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)）。通过在多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣等模型中发现p40、p19或IL-23R缺失的小鼠免受疾病之害而证实含p40的细胞因子在自身免疫中的重要性（Kyttaris, V.C.等人, \Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice\, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010)；Hong, K.等人, \IL-12, independently of IFN-γ, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder\, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999)；Hue, S.等人, \Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation\, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006)；Cua, D.J.等人, \Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain\, Nature, 421:744-748 (2003)；Murphy, C.A.等人, \Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation\, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)）。在人类疾病中，已经在银屑病皮损中测得p40和p19的高表达，并在来自MS患者的脑活跃病灶中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中识别出Th17细胞（Lee, E.等人, \Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris \, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004)；Tzartos, J.S.等人, \Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis\, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)）。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也被证明明显高于非活动性SLE患者中的水平（Huang, X.等人, \Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients\, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)），且来自狼疮患者的T细胞具有主要Th1表型（Tucci, M.等人, \Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis\, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)）。此外，全基因组关联研究已识别出许多与慢性炎性疾病和自身免疫病有关系的基因座，它们编码在IL-23和IL-12通路中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4（Lees, C.W.等人, \New IBD genetics: common pathways with other diseases\, Gut, 60:1739-1753 (2011)；Tao, J.H.等人, \Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases\, Mol. Biol. Rep., 38:4663-467本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式(I)的化合物：或其立体异构体或可药用盐，其中：R1是任选被0‑7个R1a取代的C1‑3烷基；R1a在每一处独立地为氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN；R2是C1‑6烷基或‑(CH2)r‑3‑14元碳环，各基团被0‑4个R2a取代；R2a在每一处独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)pRc、被0‑3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0‑3个Ra取代的C2‑6烯基、被0‑3个Ra取代的C2‑6炔基、被0‑1个Ra取代的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或被0‑2个Ra取代的包含碳原子或1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)r‑5‑7元杂环；R3是C3‑10环烷基、C6‑10芳基或含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的5‑10元杂环，各基团被0‑4个R3a取代；R3a在每一处独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)pRc、被0‑3个Ra取代的C1‑6烷基、被0‑3个Ra取代的C2‑6烯基、被0‑3个Ra取代的C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、被0‑3个Ra取代的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或被0‑3个Ra取代的包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)r‑5‑10元杂环；或两个R3a，与它们所连接的原子一起，结合形成稠环，其中所述环选自苯基和包含碳原子和1‑4个选自N、S或O的杂原子的5‑7元杂环，所述稠环进一步被Ra1取代；R4和R5独立地为氢、被0‑1个Rf取代的C1‑4烷基、被0‑3个Rd取代的(CH2)r‑苯基或包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)‑5‑7元杂环；R11在每一处独立地为氢、被0‑3个Rf取代的C1‑4烷基、CF3、被0‑1个Rf取代的C3‑10环烷基、被0‑3个Rd取代的(CH)r‑苯基或被0‑3个Rd取代的包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)r‑5‑7元杂环；Ra和Ra1在每一处独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rSRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、被0‑3个Rf取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0‑3个Ra取代的C2‑6烯基、被0‑3个Ra取代的C2‑6炔基、‑(CH2)r‑3‑14元碳环或被0‑3个Rf取代的包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)r‑5‑7元杂环；Rb在每一处独立地为氢、被0‑3个Rd取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被0‑2个Rd取代的C3‑6环烷基或被0‑3个Rf取代的包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)r‑5‑7元杂环或被0‑3个Rd取代的(CH2)r‑苯基；Rc是被0‑3个Rf取代的C1‑6烷基、被0‑3个Rf取代的(CH2)r‑C3‑6环烷基、被0‑3个Rf取代的(CH2)r‑苯基；或Rd在每一处独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、‑ORe、‑(CH2)rC(O)Rc、‑NReRe、‑NReC(O)ORc、C1‑6烷基或被0‑3个Rf取代的(CH2)r‑苯基；Re在每一处独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基和被0‑3个Rf取代的(CH2)r‑苯基；Rf在每一处独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3‑6环烷基、CF3、O(C1‑6烷基)或包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)r‑5‑7元杂芳基；p是0、1或2；且r是0、1、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.08 US 61/7238271.具有下式(I)的化合物：
或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1是任选被0-7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每一处独立地为氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN；
R2是C1-6烷基或-(CH2)r-3-14元碳环，各基团被0-4个R2a取代；
R2a在每一处独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的包含碳原子或1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3是C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环，各基团被0-4个R3a取代；
R3a在每一处独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；
或两个R3a，与它们所连接的原子一起，结合形成稠环，其中所述环选自苯基和包含碳原子和1-4个选自N、S或O的杂原子的5-7元杂环，所述稠环进一步被Ra1取代；
R4和R5独立地为氢、被0-1个Rf取代的C1-4烷基、被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R11在每一处独立地为氢、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra和Ra1在每一处独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb在每一处独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；或
Rd在每一处独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每一处独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每一处独立地为氢、卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂芳基；
p是0、1或2；且
r是0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2是C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，各自被0-4个选自R2a的基团取代。
3.根据权利要求1-2任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R4和R5都是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其具有下式
或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1是被0-7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每一处独立地为氢或氘；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，各基团被0-4个选自R2a的基团取代；
R2a在每一处独立地为氢、卤素、CN、-(CH2)rO...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB桑特拉，RM莫斯林，DS魏因施泰因，ST弗罗布列夫斯基，JS托卡斯基，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US