用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物制造技术

具有下式I的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物专利
本专利技术涉及通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制而用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供酰胺取代的杂环化合物、包含这些化合物的组合物和其应用方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳动物的与IL-12、IL-23和/或IFNα调节有关的疾病状态。专利技术背景共有p40亚单位的异源二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23是通过活化的抗原呈递细胞产生且在Th1和Th17细胞的分化和增殖中至关重要，Th1和Th17细胞是两个在自体免疫中起关键作用的效应子T细胞谱系。IL-23是由p40亚单位与独特的p19亚单位一起构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异源二聚受体起作用，它是产生例如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的Th17细胞的存活和扩增所必需的(McGeachy,M.J.等人，“ThelinkbetweenIL-23andTh17cell-mediatedimmunepathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在调节包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮的诸多自体免疫性疾病的病理学中至关重要。IL-12除与IL-23共同含有p40亚单位外，也含有p35亚单位，并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异源二聚受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌所必需的，IFNγ是通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类以及活化巨噬细胞在免疫性中起重要作用的细胞因子(Gracie,J.A.等人，“Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependentswitchingofIgGalloantibodysubclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人，“Interferon-gamma:anoverviewofsignals,mechanismsandfunctions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。含p40细胞因子在自体免疫中的重要性可通过以下发现来说明，在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣等模型中，缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠免患疾病(Kyttaris,V.C.等人，“Cuttingedge:IL-23receptordeficiencypreventsthedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人，“IL-12,independentlyofIFN-gamma,playsacrucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人，“Interleukin-23drivesinnateandTcell-mediatedintestinalinflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人，“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人，“Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12injointautoimmuneinflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。在人类疾病中，已在牛皮癣病灶中检测到p40和p19的高度表达，且已在MS患者的脑中的活跃病灶和活跃克罗恩病(Crohn'sdisease)患者的肠粘膜中鉴别出Th17细胞(Lee,E.等人，“Increasedexpressionofinterleukin23p19andp40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人，“Interleukin-17productionincentralnervoussysteminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivediseaseinmultiplesclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。与非活跃SLE患者相比，在活跃SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示出明显提高(Huang,X.等人，“Dysregulatedexpressionofinterleukin-23andinterleukin-12subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有优势Th1表型(Tucci,M.等人，“Overexpressionofinterleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎症和自体免疫性疾病相关的、编码在IL-23和IL-12途径中发挥功能的因子的基因座。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人，“NewIBDgenetics:commonpathwayswithotherdiseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人，“Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwithsusceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人，“Recentinsightsintothegeneticsofinflammatoryboweldisease”,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。实际上，抑制IL-12与IL-23二者的抗p40治疗以及IL-23特异性抗p19疗法已显示可有效地治疗包括牛皮癣、克罗恩病和牛皮癣性关节炎在内的疾病中的自体免疫(Leonardi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有下式I：或其立体异构体或可药用盐，其中：Y为N或CR6；R1选自H及C1‑3烷基或C3‑6环烷基，各自任选被0至7个R1a取代；R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br或CN；R2为‑C(O)R2a；或C1‑6烷基、被0至1个R2a取代的‑(CH2)r‑3至14元碳环或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂环，每一基团被0至4个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；OCF3；CN；NO2；‑(CH2)rORb；‑(CH2)rSRb；‑(CH2)rC(O)Rb；‑(CH2)rC(O)ORb；‑(CH2)rOC(O)Rb；CH2)rNR11R11；‑(CH2)rC(O)NR11R11；‑(CH2)rNRbC(O)Rc；‑(CH2)rNRbC(O)ORc；‑NRbC(O)NR11R11；‑S(O)pNR11R11；‑NRbS(O)pRc；‑S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2‑6烯基；被0至3个Ra取代的C2‑6炔基；被0至1个Ra取代的‑(CH2)r‑3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子或1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R3为C3‑10环烷基、C6‑10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；R3a在每次出现时独立地为氢；=O；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；‑(CH2)rORb；‑(CH2)rSRb；‑(CH2)rC(O)Rb；‑(CH2)rC(O)ORb；‑(CH2)rOC(O)Rb；‑(CH2)rNR11R11；‑(CH2)rC(O)NR11R11；‑(CH2)rNRbC(O)Rc；‑(CH2)rNRbC(O)ORc；‑NRbC(O)NR11R11；‑S(O)pNR11R11；‑NRbS(O)pRc；‑S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1‑6烷基；被0至3个Ra取代的C2‑6烯基；被0至3个Ra取代的C2‑6炔基；C1‑6卤代烷基；被0至3个Ra取代的‑(CH2)r‑3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的‑(CH2)r‑5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子，每一稠环被0至3个Ra1取代，R4及R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1‑4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r‑苯基；或‑(CH2)‑5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R6为氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4卤代烷基、OC1‑4烷基、CN、NO2或OH；R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1‑4烷基；CF3；被0至1个Rf取代的C3‑10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r‑苯基；或被0至3个Rd取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；‑(CH2)rORb；‑(CH2)rSRb；‑(CH2)rC(O)Rb；‑(CH2)rC(O)ORb；‑(CH2)rOC(O)Rb；‑(CH2)rNR11R11；‑(CH2)rC(O)NR11R11；‑(CH2)rNRbC(O)Rc；‑(CH2)rNRbC(O)ORc；‑NRbC(O)NR11R11；‑S(O)pNR11R11；‑NRbS(O)pRc；‑S(O)Rc；‑S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2‑6烯基；被0至3个Ra取代的C2‑6炔基；‑(CH2)r‑3至14元碳环；或被0至3个Rf取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3‑6环烷基；或被0至3个Rf取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r‑苯基；Rc为被0至3个Rf取代的C1‑6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r‑C3‑6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r‑苯基；Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、‑ORe、‑(CH2)rC(O)Rc、‑NReRe、‑NReC(O)ORc、C1‑6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r‑苯基；Re在每次出现时独立地选自氢、C1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.08 US 61/7238401.一种化合物，其具有下式I：或其立体异构体或可药用盐，其中：Y为CR6；R1选自H及C1-3烷基或C3-6环烷基，各自任选被0至7个R1a取代；R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br或CN；R2为吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或喹啉基，每一基团被0至3个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子或1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R3为C3-10环烷基、C6-10芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，每一基团被0至4个R3a取代；R3a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基及杂环，该杂环包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子，每一稠环被0至3个Ra1取代；R4及R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1-4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R6为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-4烷基、CN、NO2或OH；R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1-4烷基；CF3；被0至1个Rf取代的C3-10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基；或被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Ra及Ra1在每次出现时独立地为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；-(CH2)r-3至14元碳环；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rb为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；Rc为被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；Re在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；Rf在每次出现时独立地为氢；卤素；CN；NH2；OH；C3-6环烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子及1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；p为0、1或2；且r为0、1、2、3或4。2.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R4与R5二者均为氢。3.权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其立体异构体或可药用盐，其中：R1为H或被0至7个R1a取代的C1-3烷基；R1a在每次出现时独立地为氢、氘或卤素；R2为吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或喹啉基，每一基团被0至3个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素、CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-NRbC(O)Rc；-C(O)ORb；-(CH2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM莫斯林，DS魏因施泰因，ST弗罗布列斯基，JS托卡斯基，A库马，DG贝特，蔺恕群，刘春健，SH斯佩格尔，张燕蕾，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US