公开了使用碱土金属磷酸盐骨接合剂的组合物、制备方法和使用方法。一种骨接合剂组合物包括粉末和凝固溶液和掺入凝固溶液中的生物相容性聚合物，所述粉末包括钙、镁或锶的碱源的粉末；所述凝固溶液包含H3PO4和缓冲剂的凝固溶液。将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂糊状物，其(a)凝固成硬化物质，或(b)用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将干粉与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合剂糊状物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法相关申请的交叉参考本专利技术要求了分别于2012年1月31日和2012年9月5日提交的美国临时专利申请系列No.61/593094和61/697059的权益，在此将其公开内容全部按引用并入本文中。关于联邦赞助研究的声明本专利技术没有使用美国政府支持来进行并且美国政府在本专利技术中没有权利。专利
本专利技术总地涉及骨接合剂组合物以及制造、强化和使用骨接合剂组合物的方法。专利技术背景没有承认该部分中公开的
技术介绍
在法律上构成现有技术。涉及背疼的病症占据住院治疗比任何其他肌肉骨骼病症都要多。背部是最常涉及工作相关失能的身体部分。背疼是工业化社会中最普遍的医学失调。超过75％的美国人群将在其生命过程中受到腰背部疼痛的影响。根据来自国家健康研究院(NationalInstitutesofHealth)的统计，背痛是人们寻求治疗的第二大常见的医学病症，每年占超过5千万的医生就诊。腰背部疼痛是50岁以下的人群失能的主要诱因。为了减轻背疼，许多人经历了外科手术干预。植入装置用于许多类型的脊柱外科手术中，以帮助将椎骨连接在一起并恢复稳定性。此外，植入物，如板、杆和螺丝钉，帮助矫正由除去受损的脊柱部件形成的畸形和桥楼。在临床情况中需要骨接合剂，使得能够正确固定植入物。骨接合剂还用于多种其他医学和牙科应用中，如用于颅颌面缺陷的修复、牙齿填补或脊柱融合中。常用的骨接合剂是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合剂。由PMMA制得的骨接合剂具有几个缺点。即，已知丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸对活组织有刺激性。基于PMMA的接合剂在体内产生自由基，其可以损害周围的组织。基于PMMA的接合剂也不是生物可降解的，并且涉及PMMA的聚合反应是高度放热的，治疗时可能会引起对周围组织的损伤。使用许多常规骨接合剂制剂的另一个问题是需要混合和存储两种或更多的固体粉末成分，这降低了批与批之间的再现性和货架期。两种固体的均匀混合不是一个简单的任务。最佳的接合剂应当能够在正常的凝固时间过程中在液体介质中凝固，而没有被冲洗掉。这对于可注射性和粘结性是重要的。通过在固定溶液中掺入聚合物可以增强这些组织的这两种性质。然而，含有聚合物和两种固体成分的接合剂组合物仍然具有差的可注射性，这是因为两种固体成分的均匀混合不容易。基于PMMA的接合剂的一些可能的替换方案是从各种碱土金属磷酸盐制得的接合剂。这些包括磷酸钙接合剂、磷酸镁接合剂和磷酸锶接合剂。在全部碱土金属磷酸盐中，Ca-P接合剂或CPC，是最常见的。CPC是基于CaO-P2O5(Ca-P)二元系统内的不同化合物。这些化合物包括Ca-羟磷灰石、Ca10(PO4)6(OH)2或只是羟磷灰石，由于与天然骨矿物质的相似性，其是最知名的。Ca-P二元系统中的其他化合物包括磷酸四钙(TTCP，Ca4(PO4)2O)、磷酸三钙[α-TCP、α-Ca2(PO4)2和β-Ca3(PO4)2]、无水磷酸二钙(DCPA，三斜磷钙石，CaHPO4)、磷酸二钙脱水物(DCPD，透钙磷石，CaHPO4·2H2O)和磷酸八钙(OCP，Ca8H2(PO4)6·5H2O)。CPC提供了几个优于基于PMMA接合剂的优点，如更高的延展性、允许接合剂更好地适应缺陷部位和形状。CPC还提供了更好的生物相容性、生物活性、骨传导性和生物再吸收性。市场上的Mg-P接合剂(MPC)主要是基于MgNH4PO4的组合物，通过酸部分(氨盐)和碱部分(MgO或Mg(OH)2)之间的反应形成，导致了放热现象。然而，凝固过程中氨的释放和MPC的降解损害了接合剂的生物相容性。Sr-P接合剂(SPC)是涂上了锶的Ca-P或Mg-P接合剂。锶可以促进细胞生长并提供辐射不透性。希望配制容易制得且具有提高的强度、机械特异性和生物活性的骨接合剂组合物。如果这样的骨接合剂的特性允许它们容易地用于外科手术室中，将更理想。专利技术概述在第一个方面中，本文中提供了一种从混合一种粉末成分、凝固溶液和生物相容性聚合物制得的骨接合剂组合物。所述粉末成分包含钙、镁或锶的碱源。凝固溶液包括磷酸。在与粉末混合之前，将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中。在特定的实施方案中，生物相容性聚合物是壳聚糖，并且是表面磷酸化的，随后将其以凝固溶液的约0％至约10％重量的浓度范围掺入凝固溶液中。混合时，糊状物(a)在混合粉末与凝固溶液后一定时间段内硬化成固体，或(b)用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将其与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的骨接合剂糊状物。在特定的实施方案中，接合剂具有约30分钟至约60分钟的凝固时间。在第二个方面中，本文中提供了一种降低骨接合剂组合物放热的方法。该方法涉及用电磁辐射照射骨接合剂糊状物(从酸-碱反应制得)，以形成干粉，然后将干粉与包含水、盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合，形成凝固成硬化物质的骨接合剂糊状物。反应没有改变pH，并且没有释放任何热。本文中所述的方法还产生了适用于负重应用的强化骨接合剂组合物。本文中进一步公开了制备骨接合剂的方法。一种方法包括将单种粉末成分与凝固溶液和生物聚合物混合形成糊状物，并且使糊状物凝固成硬化物质。另一种方法包括从酸-碱反应形成骨接合剂糊状物，用电磁辐射照射骨接合剂糊状物，形成干粉，并且将干粉与包含水、盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合，以形成辐射辅助的骨接合剂糊状物，其在一段时间后凝固成硬化物质。本文中进一步公开了一种生产具有最小放热特性的可凝固CPC/MPC/SPC的方法。进一步公开了使用骨接合剂治疗患者、传送药物、提高钛植入物的生物相容性、提高脱水硫酸钙接合剂的强度、填补牙齿缺陷、填补骨中的孔或空腔和替换或治疗变弱或萎陷的椎骨的方法。进一步公开了用于制备本文中所述的骨接合剂组合物的各种药盒。在根据附图阅读时，从以下优选实施方案的详述，本领域技术人员将清楚本专利技术的各个方面。附图简述以下附图可以含有隐藏的点线中所示的特征或要素，并且可以包括点划线中所述的各种成分或要素的透视图。图1是在十分钟至十二小时之间凝固形成的三斜磷钙石接合剂糊状物的XRD图谱的比较。图2说明了具有不同含量的壳聚糖的接合剂的流变性质。图3是一系列具有不同壳聚糖含量的壳聚糖三斜磷钙石复合物的形态结构的SEM图像，所述壳聚糖含量以重量计为：0％(A)、5％(B)、10％(C)和20％(D)。图4是说明了含有壳聚糖的接合剂的体外应答的SEM图像。图5是显示了三斜磷钙石接合剂、含有商业购得的壳聚糖的三斜磷钙石接合剂和含有表面磷酸化的壳聚糖的三斜磷钙石接合剂的耐压强度比较的图。图6显示了(a)微波处理后形成的三斜磷钙石前体；(b)与Ca(OH)2和H3PO4直接混合形成的三斜磷钙石接合剂；和(c)微波处理后硬化的三斜磷钙石接合剂的SEM图。图7是显示了基于接合剂中存在的壳聚糖百分比的接合剂的可注射性特性的图。图8是使用常规的酸-碱反应形成的三斜磷钙石接合剂和使用本文中公开的微波辅助方法形成的三斜磷钙石接合剂的XRD图谱的比较。图9是接种后72小时时三斜磷钙石-硅石接合剂样品上的前成骨细胞(preosteoblastcell)的SEM图像。通过细胞扩展来显示表面的生物相容性。在成骨细胞下可见到接合剂颗粒。这表明了接合剂的生物相容性。图10显示了三斜磷钙石-硅石、三斜磷钙本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种骨接合剂组合物，其包含：包含钙、镁或锶的碱源的粉末；包含H3PO4和缓冲剂的凝固溶液；和掺入凝固溶液中的生物相容性聚合物；其中将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂糊状物，其(a)凝固成硬化物质，或(b)用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将干粉与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合剂糊状物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.31 US 61/593,094;2012.09.05 US 61/697,0591.一种骨接合剂组合物，其包含：包含钙、镁或锶的碱源的粉末；包含H3PO4和缓冲剂的凝固溶液；和掺入凝固溶液中的生物相容性聚合物；其中将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂糊状物，其用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将所述干粉与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合剂糊状物。2.权利要求1的骨接合剂组合物，其中粉末包含Ca(OH)2、Mg(OH)2或Sr(OH)2。3.权利要求1的骨接合剂组合物，其中粉末包含Ca(OH)2，并且硬化物质包含三斜磷钙石。4.权利要求1的骨接合剂组合物，其中生物相容性聚合物包含壳聚糖。5.权利要求1的骨接合剂组合物，其中生物相容性聚合物在掺入凝固溶液中之前是表面磷酸化的。6.权利要求1的骨接合剂组合物，其中凝固溶液进一步包含柠檬酸一水合物。7.权利要求1的骨接合剂组合物，其中缓冲剂包含NaHCO3。8.权利要求1的骨接合剂组合物，其中以总组合物的0％至20％重量的浓度，将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中。9.权利要求1的骨接合剂组合物，其中以总组合物的1％至5％重量的浓度，将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中。10.权利要求1的骨接合剂组合物，进一步包括药物。11.权利要求1的骨接合剂组合物，进一步包含选自以下的添加剂：骨诱导性材料、骨传导性材料、X-射线遮光剂、支撑或强化填充剂材料、晶体生长调节剂、粘度调节剂、孔形成剂、抗生素、防腐剂、生长因子、变色剂、浸渍液体和金属离子。12.权利要求10的骨接合剂组合物，其中所述药物选自蛋白质、化疗剂、骨再吸收抑制剂、羧酸盐、羧酸、α-羟酸、焦磷酸盐和硫酸盐。13.权利要求12的骨接合剂组合物，其中所述蛋白质是胶原蛋白。14.权利要求1的骨接合剂组合物，其中第二凝固溶液包含纳米硅溶胶。15.权利要求1的骨...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·B·巴杜利，H·周，A·K·阿加瓦尔，V·K·戈尔，
申请(专利权)人：托莱多大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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