固体剂型制造技术

本发明专利技术提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含至少一种生物活性物质和至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。也提供一种产生所述固体剂型的方法和一种包含所述固体剂型的药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】固体剂型 专利
本专利技术涉及适合于向受试者施用的剂型。优选地，所述固体剂型具有快速溶出速 率。 背景 片剂是一种用以通过经口施用来向人类递送活性剂的常见剂型。通过例如舌下粘 膜的口腔粘膜的药物递送允许速溶药物通过颈静脉直接简单扩散至全身性循环中而被吸 收，从而绕过胃肠道和肝首过效应。舌下途径通常产生快速且可靠的作用发生，并且更适于 速溶剂型。 在医学领域中对在口腔中具有快速溶出速率的剂型存在未满足的需要。用以克服 与固体剂型相关的问题的先前尝试包括泡腾片剂、膜剂、可咀嚼片剂、崩解剂和芯吸剂。这 些剂型特别适用于难以吞咽的患者，例如儿童和年长人员。存在用于制备此类剂型的若干 技术，包括冷冻干燥、喷雾干燥、片剂模制和片剂压制。 冷冻干燥方法已用于制备速溶固体剂型。视制造方法而定，获得的产品的特征在 于具有活性剂均质分散于支撑基质（即甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、明胶等）中的高度多孔微 结构。这个技术产生快速溶解于水中或口腔中的产品；然而，它的物理结构的不良物理完整 性严重限制进一步制造操作，如形成泡罩包装。此外，冷冻干燥技术在制造所述剂型方面具 有高生产成本，因为各冷冻干燥循环的持续时间漫长（通常24至48小时）。工业厂房的复 杂性是不利于大规模使用这个技术来开发速溶片剂的另一重要因素。此外，作为各冷冻干 燥循环的直接后果的热冲击可能会物理改变微囊化粒子的外部膜的物理化学性质。 在冷冻干燥方法中，明胶和其它明胶相关材料已用于配制呈速溶剂型的药剂。明 胶是载体或结构形成剂，并且它通常用于制备广泛范围的药物的速溶形式。明胶对剂型提 供强度，因此防止剂型破裂和崩裂。这在剂型自泡罩包装移除时尤其是问题。明胶在药物 自剂型快速溶解方面是有利的，因为一旦剂型被放置在口腔中，它即提供剂型的快速溶解。 明胶是一种通过部分水解动物胶原组织，如皮肤、肌腱、韧带和骨获得的蛋白质。 然而，关于哺乳动物源性明胶的一个重大问题是它具有清淡口味。这导致速溶剂型需要使 用甜味剂和调味剂来掩藏和掩蔽明胶组分的口味。关于常规哺乳动物源性明胶的另一问题 是它需要使用热量来影响明胶溶解。这个额外步骤给制造过程添加时间和成本。 关于使用明胶基材料作为速溶剂型基质的另一问题是明胶可使溶液的粘度随时 间增加。这可导致加工困难。此外，明胶可在保持期间导致与明胶溶液相关的均质性和沉 降问题。明胶制剂的其它缺点包括易于细菌生长，并且一些个体厌恶它来自动物来源的事 实。 已用于在速溶剂型中替换明胶的其它试剂是淀粉和改性淀粉。关于淀粉的一个问 题是它在口中时对于患者而言具有颗粒感，并且可导致患者不满。许多改性淀粉也会导致 这个问题。此外，它们是昂贵的。 氯胺酮（Ketamine)是一种仅被核准用于静脉内注射的速效全身性麻醉剂。近年 来，对它在非麻醉剂量下用作急性和慢性疼痛管理中的辅助物的关注已日益增加。它的疼 痛改进性质是归因于它非竞争性结合苯环己哌啶（phencyclidine)结合位点而对N-甲 基-D-天冬氨酸（NMDA)受体的拮抗作用。当在亚麻醉水平下施用时，氯胺酮有效产生镇痛， 并且也显示阿片类节约活性，但对在此背后的机理仍然了解不充分。氯胺酮的止痛功效与 它对N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的疼痛促进和对有害刺激物起反应的脑结构的活性降 低的抑制作用充分相关。因此，它在管理急性疼痛方面的效用是受关注的。尽管胃肠外施 用氯胺酮可能提供几乎即时疼痛减轻，但这个途径可不适于或便于患者。 环状单磷酸鸟苷（cGMP)5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是一类降低平滑肌中的 cGMP降解水平，从而导致平滑肌松弛和血流增加的化合物。最熟知的环状单磷酸鸟苷 (cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬（sildenafil)，具体来说是柠檬酸昔多芬或 Viagra?。昔多芬通常是在性交之前约30分钟至4小时以片剂形式服用。然而，较快起效 性递送昔多芬或其它环状单磷酸鸟苷（cGMP)5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂可为有利的，特 别是在它们作为肺高血压的治疗剂的其它用途时。 肾上腺素是一种用于治疗许多病状的激素和神经递质，所述病状包括：心脏停搏 和导致心搏出量减弱或缺乏的其它心脏节律障碍；过敏；浅表流血；以及哮喘、支气管痉挛 和哮吼。肾上腺素常通过自动注射器递送系统来递送；然而，用于快速递送的替代性递送系 统可有利于不能安全施用自动注射器者（如儿童和不熟悉自动注射器装置的照顾儿童者） 和不希望使用所述装置者。 因此，在本领域中对通过经口施用向患者递送生物活性物质，如N-甲基-D-天冬 氨酸受体拮抗剂、肾上腺素或环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂的速溶 剂型存在需要，其中所述剂型在所述患者的口腔中快速溶解，并且其中所述剂型不使用大 量哺乳动物明胶。 专利技术概述 根据本专利技术的一个方面，提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂 型，其中所述剂型包含： (a)至少一种生物活性物质，和 (b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。 优选地，固体剂型是速溶固体剂型。 优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP)5 型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲 基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清 单：右美沙芬（dextromethorphan)、右啡烧（dextrorphan)或氯胺酮。优选地，结合一种或 多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素（adrenaline)(肾上腺激素（印in印hrine)) 或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔多芬或 其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。 优选地，剂型适合于不在口腔中留下所述剂型的可由患者检测到的残余物。 优选地，剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶生物活性物质通过穿过口腔粘膜 扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被吸收。通过这个方法，肝首过效应得以避免。 优选地，剂型适合于通过颈静脉直接递送至全身性循环中，从而绕过胃肠道和肝首过效应。 根据本专利技术的另一方面，提供一种用以产生本专利技术的固体剂型的方法，其包括以 下步骤： (a)组合至少一种基质形成剂与生物活性物质以形成均质混合物；以及 (b)冷冻干燥所述混合物以制备本专利技术的固体剂型。 优选地，所述方法是一种用以产生速溶固体剂型的方法。 优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷（cGMP)5 型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲 基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清 单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾 上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂是昔 多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。 根据本专利技术的另一方面，提供一种药盒，其包括： (a)固体剂型，其中所述剂型包含： ⑴至少一种生物活性物质，和 (ii)至少一种基质形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：a)至少一种生物活性物质，和b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解，并且其中所述生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·B·S·林，V·B·桑德兰，Y·H·E·李，
申请(专利权)人：IX生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG