二氢吡唑GPR40调节剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为可用作药物的GPR40G蛋白偶联受体调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2012年11月16日提交的美国临时专利申 请61/727, 262和2013年3月12日提交的美国临时专利申请61/777, 294的优先权；将这 些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本专利技术提供新颖的羧酸取代的二氢吡唑化合物及其类似物（其为GPR40蛋白偶联 受体调节剂）、含有它们的组合物和使用它们（例如）治疗或预防糖尿病及相关病状的方 法。
技术介绍
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及 发病率。糖尿病最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后 胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸（FFA)主要通过增强葡萄糖刺 激胰岛素分泌（GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表现的G-蛋白偶 联受体（GPCR)因应血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体 I(FFARl))为膜结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链 到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进诸如GLP-1、GIP、CCK和PYY等 肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的 医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗 糖尿病药物的潜在组合。 本专利技术涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的二氢吡唑化合物。因此，上述 化合物潜在地可用于治疗或预防糖尿病及相关病状。
技术实现思路
本专利技术提供可用作GPR40调节剂的取代二氢吡唑化合物及其类似物，包括其立体 异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物。 本专利技术还提供制造本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合 物的方法和中间体。 本专利技术还提供药物组合物，其包括药用载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异 构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物。 本专利技术还提供一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合 物的结晶形式。 本专利技术化合物可用于治疗和/或预防与GPR40有关的多种疾病或病症，例如糖尿 病及相关病况、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾 病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病（malady)。 本专利技术化合物可用于疗法中。 本专利技术化合物可用于制造用以治疗和/或预防多种与GPR40相关的疾病或病症的 药物。 本专利技术化合物可单独使用、与本专利技术其它化合物组合使用或与一或多种其它药剂 组合使用。 由下列详细说明和申请专利范围，可明了本专利技术的其它特征和优点。 附图简述 通过参照下文所述附图来阐释本专利技术。 图 1 显示 2- ((4S，5S) -I- (4- (((3R，4R) -1- (5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基）-3-甲 基哌啶-4-基）氧基）苯基）-4-甲基-3-(三氟甲基）-4,5-二氢-IH-吡唑-5-基）乙酸 (实施例81，异构体2)的形式N-I的实验（在室温）和模拟（在约23°C的温度（T))粉末 X射线衍射（PXRD)图（CuKa λ= 1.5418 A )。 图2显示实施例81异构体2的形式N-I的差示扫描量热法（DSC)温度记录图。 图3显示实施例81异构体2的形式N-I的热重分析（TGA)温度记录图。 图4显示实施例81异构体2的形式N-I的等温吸湿曲线（moisture-sorption isotherm)〇 图5显示在大鼠中实施例81异构体2与BMS DPP4i的急性组合研宄的葡萄糖波 动曲线。 图6显示来自实施例81异构体2与BMS DPP4i的组合研宄在向大鼠给药后的血 浆GLP-I水平。【具体实施方式】 I.本专利技术化合物 在第一方面中，本专利技术特别提供式（I)化合物：【主权项】1. 式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐， 其中：R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基； R2在每次出现时独立地为卤素或C烷基； 妒独立地选自<?3、4-卤基-?11、4-〇^?11、4-〇)2((： 1_2烷基）-?11、2-卤基-4-〇^?11和嘧 啶-2-基； R12独立地为Ch烷基或环丙基甲基； R3在每次出现时独立地为卤素；且 R6在每次出现时独立地选自：〇H、卤素、CN、Ch烷基和Ch烷氧基。2. 权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中该化合物具有式 (II)：权利要求1或权利要求2的化合物，其中： R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基； R2独立地为卤素或C烷基； 妒独立地选自<?3、4-卤基-?11、4-〇^?11、4-〇)2((： 1_2烷基）-?11、2-卤基-4-〇^?11和嘧 啶-2-基； R2独立地为Ch烷基或环丙基甲基；且 R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、Ch烷基和Ch烷氧基。 2 权利要求1至3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中该化 3 合物具有式（III):5. 权利要豕1主4甲仕一坝的化甘物，共甲： R2独立地为卤素或C烷基； R4独立地为C烷基；且 R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、Ch烷基和Ch烷氧基。6. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中： R2独立地为C烷基；且 R6在每次出现时独立地选自：卤素、Ci_4烷基和Ci_4烷氧基。7. 权利要求1至6中任一项的化合物，其中： R2为甲基； R4为甲基；且 R6在每次出现时独立地选自：C1和甲氧基。8. 权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中该化合物选自：9.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中该化合物选自：10.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中该化合物选自：11. 药物组合物，其包含：药用载体和权利要求1至10中任一项的化合物或其立体异 构体、互变异构体或药用盐。12. 权利要求11的药物组合物，其进一步包含一种或多种其它治疗剂：抗糖尿病剂、抗 高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬 化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、 抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知 促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉病治疗剂和抗炎剂。13. 权利要求11的药物组合物，其进一步包含二肽基肽酶-IV抑制剂和/或钠-葡萄 糖转运体-2抑制剂。14. 权利要求1至10中任一项的化合物，其用于预防、调节或治疗以下疾病：糖尿病、 高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病 变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延 迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、 尚血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、血脂异常、尚血脂、尚甘油二醋血症、尚胆固醇血 症、低的高密度脂蛋白、高本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：R1独立地为取代有0‑3个R6的苯基或取代有0‑3个R6的吡啶基；R2在每次出现时独立地为卤素或C1‑4烷基；R3独立地选自：CF3、4‑卤基‑Ph、4‑CN‑Ph、4‑CO2(C1‑2烷基)‑Ph、2‑卤基‑4‑CN‑Ph和嘧啶‑2‑基；R4独立地为C1‑4烷基或环丙基甲基；R5在每次出现时独立地为卤素；且R6在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·A·埃尔斯沃斯，史俊，W·R·尤因，E·A·朱里卡，A·S·埃尔南德斯，吴锡茂，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US