本发明专利技术公开了致癌融合蛋白。本发明专利技术提供了用于治疗基于基因融合体的癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本申请要求2012年7月24日提交的美国临时专利申请号61/675, 006的权益和 优先权，其内容在此通过引用整体并入。 本文引用的所有专利、专利申请和出版物在此通过引用整体并入。这些出版物的 公开内容在此通过引用整体并入本申请。 本专利公开内容包含受版权保护的材料。版权拥有者不反对本专利文件或专利公 开内容在美国专利商标局专利文档或记录中出现时被任何人传真复制，但是在其他情况下 保留任何和全部版权权利。 政府支持 本专利技术根据美国国家癌症研宄所授予的资助号R01CA101644和R01CA085628在政 府支持下进行。政府拥有本专利技术的某些权利。 专利技术背景 多形性胶质母细胞瘤（GBM)是脑癌的最常见形式并且是所有人癌症中最难治和 致命的。目前的护理标准包括外科手术、化疗和放疗。然而，GBM的预后一贯保持很差。很 少有可用的靶向疗法，并且没有一个特异性靶向GBM。 据估计，世界范围内可能携带FGFR-TACC基因融合体并且会受益于靶向抑制FGFR 激酶活性的GBM患者目标群体相当于每年6, 000名患者。 专利技术概述 本专利技术至少部分基于GBM中高表达类型的基因融合体的发现，所述基因融合体将 FGFR基因的酪氨酸激酶结构域与TACCl或TACC3的TACC结构域结合。本专利技术至少部分基 于FGFR-TACC融合体鉴别会受益于靶向抑制FGFR的酪氨酸激酶活性的GBM患者亚组的发 现。胶质母细胞瘤患者和罹患基因融合体相关癌症（例如，上皮癌）的其他受试者中FGFR 和TACC基因的融合体的鉴别是有用的治疗靶标。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的融合蛋白，其包含与多肽融合的FGFR蛋白 的酪氨酸激酶结构域，所述多肽组成型地激活所述FGFR蛋白的酪氨酸激酶结构域。在一个 实施方案中，所述FGFR蛋白是FGFRl、FGFR2、FGFR3或FGR4。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了 一种纯化的融合蛋白，其包含与具有酪氨酸激酶结构域 的多肽融合的转化型酸性卷曲螺旋（TACC)结构域，其中所述TACC结构域组成型地激活所 述酪氨酸激酶结构域。在一个实施方案中，所述TACC蛋白是TACC1、TACC2或TACC3。在另 一个实施方案中，所述纯化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的融合蛋白，其包含与含有转化型酸性卷曲螺 旋（TACC)的蛋白的TACC结构域5'融合的FGFR蛋白的酪氨酸激酶结构域。在一个实施方 案中，所述FGFR蛋白是FGFRl、FGFR2、FGFR3或FGR4。在另一个实施方案中，所述TACC蛋 白是TACC1、TACC2或TACC3。在另一个实施方案中，所述纯化的融合蛋白基本不含其他人 蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种由FGFR1-TACC1核酸编码的纯化的融合蛋白，其中 FGFR1-TACC1包含与位于人染色体8pll上的TACCl的外显子7-13的组合5'剪接的位于 人染色体8pll上的FGFRl的外显子1-17的组合，其中基因组断裂点出现在FGFRl的外显 子1-17的任何一个和TACCl的外显子7-13的任何一个中。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种由FGFR2-TACC2核酸编码的纯化的融合蛋白，其中FGFR2-TACC2包含与位于人染色体10q26上的TACC2的任何外显子1-23的组合5'剪接的 位于人染色体10q26上的FGFR2的任何外显子1-18的组合。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种由FGFR3-TACC3核酸编码的纯化的融合蛋白，其中FGFR3-TACC3包含与位于人染色体4pl6上的TACC3的外显子8-16的组合5'剪接的位于 人染色体4pl6上的FGFR3的外显子1-16的组合，其中基因组断裂点出现在FGFR3的外显 子1-16的任何一个和TACC3的外显子8-16的任何一个中。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种由FGFR3-TACC3核酸编码的纯化的融合蛋白，其中FGFR3-TACC3包含与位于人染色体4pl6上的TACC3的外显子8-16的组合5'剪接的位于 人染色体4pl6上的FGFR3的外显子1-16的组合，其中基因组断裂点出现在FGFR3的内含 子1-16的任何一个和TACC3的外显子8-16的任何一个中。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种由FGFR3-TACC3核酸编码的纯化的融合蛋白，其中FGFR3-TACC3包含与位于人染色体4pl6上的TACC3的外显子8-16的组合5'剪接的位于 人染色体4pl6上的FGFR3的外显子1-16的组合，其中基因组断裂点出现在FGFR3的外显 子1-16的任何一个和TACC3的内含子7-16的任何一个中。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种由FGFR3-TACC3核酸编码的纯化的融合蛋白，其中FGFR3-TACC3包含与位于人染色体4pl6上的TACC3的外显子8-16的组合5'剪接的位于 人染色体4pl6上的FGFR3的外显子1-16的组合，其中基因组断裂点出现在FGFR3的内含 子1-16的任何一个和TACC3的内含子7-16的任何一个中。在另一个实施方案中，所述纯 化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种编码上述融合蛋白的合成的核酸。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的FGFR3-TACC3融合蛋白，其包括SEQIDNO: 79、158、159、160或161。在另一个实施方案中，所述纯化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的FGFR3-TACC3融合蛋白，其具有基因组断裂 点，所述基因组断裂点包括来自SEQ ID NO :90的氨基酸730-758的至少3个连续氨基酸并 且包括来自SEQ ID NO :92的氨基酸549-838的至少3个连续氨基酸。在另一个实施方案 中，所述纯化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的FGFR3-TACC3融合蛋白，其具有基因组断裂 点，所述基因组断裂点包括SEQIDNO:78。在另一个实施方案中，所述纯化的融合蛋白基 本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的FGFR3-TACC3融合蛋白，其具有基因组断裂 点，所述基因组断裂点包括SEQIDNO:85、86、87或89的任何一个。在另一个实施方案中， 所述纯化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的FGFR1-TACC1融合蛋白，其包括SEQIDNO: 150。在另一个实施方案中，所述纯化的融合蛋白基本不含其他人蛋白。 本专利技术的一个方面提供了一种纯化的FGFR1-TACC1融合蛋白，其具有基因组断裂 点，所述基因组断裂点包括来自SEQ ID NO : 146的氨基酸746-762的至少3个连续氨基酸 并且包括来自SEQ ID NO : 148的氨基酸572-59本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种纯化的融合蛋白，其包含与多肽融合的FGFR蛋白的酪氨酸激酶结构域，所述多肽组成型地激活所述FGFR蛋白的所述酪氨酸激酶结构域。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥·艾瓦隆，安娜·拉索瑞拉，拉奥·拉本丹，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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