可作为激酶调节剂的经双环杂环取代的吡啶基化合物制造技术

本发明专利技术提供具有式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R2为双环杂环，且R1、R3、R4、R5及R6如本文所定义，其可作为激酶调节剂，包括IRAK-4调节。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可作为激酶抑制剂(包括IRAK-4调节)的化合物。本文提供经双环杂环取代的吡啶基化合物、包含这些化合物的组合物及其使用方法。本专利技术另外关于适用于治疗与激酶调节相关的病状的含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，以及抑制哺乳动物体内激酶(包括IRAK-4)活性的方法。
技术介绍
Toll/IL-1受体家族成员为炎症及宿主抗性的重要调节剂。Toll样受体(Toll like receptor，TLR)家族识别源自包括细菌、真菌、寄生虫及病毒的感染性生物体的分子模式(于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010)中评述)。结合受体的配位体诱发接附分子二聚化且将其募集至受体中称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基元。除TLR3以外，所有TLR均募集接附分子MyD88。IL-1受体家族亦含有细胞质TIR基元且在配位体结合后募集MyD88(于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010)中评述)。丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族成员经由与MyD88相互作用而募集至受体。该家族由四个成员组成。若干条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR及IL-1R家族成员引发信号传导中具有关键且非多余的作用。结构资料证实IRAK4直接与MyD88相互作用且随后募集IRAK1或IRAK2至受体复合物以便于下游信号传导(Lin,S.等人,Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以便于下游信号传导至E3泛素接合酶TRAF6，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1活化，随后NFκB路径及MAPK级联活化(Flannery,S.等人,Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。识别缺乏IRAK4表现的人类患者子集(Picard,C.等人,Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞无法对除TLR3以外的所有TLR促效剂以及对包括IL-1β及IL-18的IL-1家族成员作出反应(Ku,C.等人,J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠体内缺失IRAK4导致严重阻断IL-1、IL-18及除TLR3以外的所有TLR依赖性反应(Suzuki,N.等人,Nature,416:750-754(2002))。相反，缺失IRAK1(Thomas,J.A.等人,J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人,J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人,J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))导致信号传导部分损失。此外，IRAK4为激酶活性展示为引发信号传导所需的唯一IRAK家族成员。以激酶失活突变体(KDKI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4削弱经由所有MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18及除TLR3以外的所有TLR)的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人,J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人,J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；及Fraczek,J.等人,J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。如与野生型动物相比，IRAK4KDKI小鼠在多发性硬化(Staschke,K.A.等人,J.Immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人,Arthritis Rheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人,J.Immunol.,186:2871-2880(2011)及Rekhter,M.等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642-648(2008))及心肌梗塞(Maekawa,Y.等人,Circulation,120:1401-1414(2009))的小鼠模型中展示极大降低的疾病严重性。如所述，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。MyD88依赖性TLR已展示在多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、全身性红斑狼疮、炎性肠病(包括克罗恩氏病(Crohn's disease)及溃疡性结肠炎)、自身免疫葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病及同种异体移植排斥反应的发病机理中起作用(Keogh,B.等人,Trends Pharmacol.Sci.,32:435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133-1145(2011)；Horton,C.G.等人,Mediators Inflamm.,Article ID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人,J.Heart Lung Transplant.,24:1721-1729(2005)及Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597(2010))。已鉴别弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变，其对IRAK4抑制作用具敏感性(Ngo,V.N.等人,Nature,470:115-121(2011))。全基因组定序亦鉴别MyD88中与慢性淋巴性白血病相关的突变，表明IRAK4抑制剂亦可用于治疗白血病(Puente,X.S.等人,Nature,475:101-105(2011))。除阻断TLR信号传导以外，IRAK4抑制剂亦阻断藉由IL-1家族成员的信号传导。已显示IL-1的中和在多种疾病中有效，包括痛风、痛风性关节炎、2型糖尿病、自身炎性疾病(包括隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TNF Receptor Associated Periodic Syndrome，TRAPS)、家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever，FMF)、成人斯蒂尔病(adult onset stills))、全身性幼年型特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、中风、移植物抗宿主病(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1为：(a)经0至4个R1a取代的C2‑3羟烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、‑OH、‑CHF2、‑CN、‑CF3、‑OCH3及环丙基；(b)经0至7个R1a取代的C4‑8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、‑OH、‑CHF2、‑CF3、‑CN‑OCH3及环丙基；(c)‑(CH2)2‑4NHC(O)(C1‑6烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1‑6烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(C1‑6烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0‑1NH(C1‑6烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0‑1N(C1‑4烷基)2、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0‑1(C3‑6环烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0‑1(C3‑6氟环烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1‑6羟烷基)、‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1‑3烷基)(苯基)或‑(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0‑1R，其中R为苯基、吗啉基、吡咯烷基、三唑基或四氢吡喃基；(d)经0至2个选自以下的取代基取代的环己基：‑OH、‑OCH3、＝O、‑NH2、C1‑6烷基、C1‑6羟烷基、‑NHS(O)2CH3、‑NO2、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑3烷基)、‑C(O)NH(C1‑6羟烷基)、‑C(O)NH(C3‑6环烷基)、‑C(O)NH(C3‑6氰基环烷基)、‑NHC(O)(C1‑3烷基)、‑NHC(O)(吡啶基)、‑NHC(O)(吗啉基)、‑NHC(O)(羟基双环[2.2.1]庚基)、‑NHC(O)NH(C1‑4烷基)及甲基吡唑基；或(e)‑(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑3烷基)或‑S(O)2NH2取代；或R2为苯并噁唑基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5‑二氮杂萘基、吡啶并吡嗪基或吡啶并嘧啶基，每一者经0至2个独立地选自F、Cl、‑CH3、‑CN、‑NH2、‑OCH3、＝O及‑C(O)NH2的取代基取代；R3为：(a)C2‑6烷基或C2‑6氟烷基；(b)经1至2个环丙基取代的C1‑3烷基；(c)经苯基、四氢呋喃基或吗啉基取代的C1‑3烷基；(d)经0至3个选自F、苯基、氟苯基、二氟苯基及二氯苯基的取代基取代的C2‑6羟烷基；(e)经0至2个选自F、‑OH、C1‑3羟烷基、‑CH3、‑CF2H、‑NH2及‑C(O)OCH2CH3的取代基取代的‑(CH2)0‑2(C3‑7环烷基)；(f)经0至1个选自F及‑CH3的取代基取代的四氢吡喃基或四氢噻喃基；(g)‑(CH2)0‑2苯基，其中所述苯基经0至2个选自以下的取代基取代：F、Cl、C1‑3烷基、C1‑3羟烷基、‑OH、‑O(C1‑3烷基)、‑OCF3、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑3烷基)、‑C(O)NH(C1‑3氟烷基)、‑C(O)NH(C1‑3羟烷基)、‑C(O)NH(C3‑5环烷基)、‑C(O)N(C1‑3烷基)2、‑S(O)2CH3及吡唑基；(h)经0至2个选自C1‑3羟烷基的取代基取代的噻唑基；或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.08 US 61/723,8511.式(II)化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经0至4个R1a取代的C2-3羟烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、
-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3及环丙基；
(b)经0至7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、
-CHF2、-CF3、-CN-OCH3及环丙基；
(c)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2、
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(C3-6环烷基)、
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(C3-6氟环烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6羟烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3烷基)(苯基)或
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R，其中R为苯基、吗啉基、吡咯烷基、三
唑基或四氢吡喃基；
(d)经0至2个选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、＝O、-NH2、
C1-6烷基、C1-6羟烷基、-NHS(O)2CH3、-NO2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、
-C(O)NH(C1-6羟烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氰基环烷基)、
-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(吡啶基)、-NHC(O)(吗啉基)、-NHC(O)(羟基
双环[2.2.1]庚基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)及甲基吡唑基；或
(e)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或
-S(O)2NH2取代；或
R2为苯并噁唑基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并
吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、噌啉基、
喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、吡啶并吡嗪基或吡啶并嘧啶基，每
一者经0至2个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN、-NH2、-OCH3、＝O及-C(O)NH2的取代基取代；
R3为：
(a)C2-6烷基或C2-6氟烷基；
(b)经1至2个环丙基取代的C1-3烷基；
(c)经苯基、四氢呋喃基或吗啉基取代的C1-3烷基；
(d)经0至3个选自F、苯基、氟苯基、二氟苯基及二氯苯基的取代基取
代的C2-6羟烷基；
(e)经0至2个选自F、-OH、C1-3羟烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及
-C(O)OCH2CH3的取代基取代的-(CH2)0-2(C3-7环烷基)；
(f)经0至1个选自F及-CH3的取代基取代的四氢吡喃基或四氢噻喃基；
(g)-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基经0至2个选自以下的取代基取代：F、
Cl、C1-3烷基、C1-3羟烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3氟烷基)、-C(O)NH(C1-3羟烷基)、-C(O)NH(C3-5环烷基)、
-C(O)N(C1-3烷基)2、-S(O)2CH3及吡唑基；
(h)经0至2个选自C1-3羟烷基的取代基取代的噻唑基；或
2.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：
(a)经0至3个R1a取代的羟丙基，其中R1a独立地选自F、-CF3及环丙
基；
(b)经0至5个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、
-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3及环丙基；
(c)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3烷基)、
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-3烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-3烷基)2、
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(C3-6环烷基)、
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(C3-6氟环烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6羟烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(CH3)(苯基)或
-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R，其中R为苯基、吗啉基、吡咯烷基、三
唑基或四氢吡喃基；
(d)经0或2个选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、＝O、-NH2、
C1-3烷基、C1-3羟烷基、-NHS(O)2CH3、-NO2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-2烷基)、
-C(O)NH(C1-4羟烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-4氰基环烷基)、
-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(吡啶基)、-NHC(O)(吗啉基)、-NHC(O)(羟基
双环[2.2.1]庚基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)及甲基吡唑基；
(e)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或
-S(O)2NH2取代；或-CH2(苯基)；或
3.如权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为：-CH2CH2CH(CH3)2、-(CH2)2C(CH3)2OH、-CH2CHFCH2OH、
-CH2CHFCH(CH(CH3)2)OH、-CH2CHFCH(环丙基)OH、-CH2CHFCH(CH3)OH、
-CH2CHFCH(环丙基)(CF3)OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、
-CH2CHFC(CH3)(CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·S·彼得，J·V·邓西娅，J·海因斯，S·K·奈尔，W·J·皮茨，S·R·库马尔，D·S·加德纳，N·穆鲁格桑，V·R·佩蒂，J·B·桑特拉三世，R·K·西斯特拉，吴红，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US