本发明专利技术涉及载脂蛋白A-I的表位的模拟肽、包括该模拟肽的诊断免疫测验以及用于诊断的方法和用于预防和/或治疗心血管疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及心血管疾病的预后、诊断或治疗中有用的肽。
技术介绍
载脂蛋白A-I(ApoA-I)是高密度脂蛋白（HDL)中最丰富的蛋白（70% )，已知其浓 度与心血管疾病风险呈负相关。HDL相关的ApoA-I通过调节反向胆固醇运输并将其输送 至肝脏而在胆固醇体内平衡中扮演关键角色（￥311〇67 6七31;2003,41^61'；[08(3161\1111'011113. Vase.Biol. 23:712-719)。HDL相关ApoA-I还具有抗炎性以及具有抗氧化性。 在罹患系统性红斑狼疮（SLE)的病人中已指示有高水平的针对IgG亚型 的ApoA-I的自身抗体（抗-ApoA-IIgG)，这是与很高的心血管疾病（CV)风险相关 的自身免疫病症 0>inuetal，1998,Lupus7:355 - 360)。抗-ApoA-IIgG自身抗体 已在其他高CV风险种群中被描述，包括在心肌梗塞（MI)病人中（Vuilleumieret al, 2010a,Eur.HeartJ. 31:815 - 823)、在患有风湿性关节炎（RA)的病人中（Vuilleumier etal, 2010b,ArthritisRheum. 62:2640 - 2650)、在患有急性胸痛的病人中（Keller etal, 2012,J.Intern.Med. 271:451 - 462)，以及在患有颈动脉重度狭窄的病人中 (Montecuccoetal，2011，Eur.Hea;rtJ.32:412_421)。在MI和RA病人中，抗-ApoA-I IgG自身抗体显示为独立地与高CV风险种群中的CV疾病的增高的风险相关（Vuilleumier etal, 2010aandb,supra;Kelleretal, 2012,supra)，在患有颈动脉重度狭窄的病 人中，其与增加的动脉粥样硬化斑块易损性相关（Montecuccoetal, 2011，Eur.Heart J.32:412 - 421)。最后，在近期的一个面对面的比较研宄中，显示抗-ApoA-IIgG自身 抗体是对于MI之后的CV预后的最佳的自身体液免疫标记物（Vuilleumier, 2011，J. Clinic.Experiment.Cardiology. 2:69)，是为RA病人中的CV风险分层提供对传统心血 管风险因子的增多的预后信息的唯一生物标记物（Finckhetal, 2012,ArthritisCare Res(Hoboken)64:817 - 825)。 从病理生理学的角度上看，通过当将其施用给ApoE缺陷性小鼠时，其增大动脉粥 样硬化斑块尺寸和易损性已显示了抗-ApoA-IIgG自身抗体是动脉粥样化形成和相关并发 症的潜在介体（Montecuccoetal, 2011，supra)。尽管这些导致动脉粥样化的效果没有被 完全了解，但是有证据表明它们在几个不同层面上协同作用。抗-ApoA-IIgG自身抗体已 显示出（i)抑制高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化效果（Batucaetal, 2009,Rheumatology (0xford)48:26 - 31)，（ii)通过Toll样受体2/0)14复合体来促进无菌性炎症（Paganoet al，2012,JInternMed. 1365-2796)，（iii)通过L型钙通道的盐皮质激素受体下游激活来 作为致心律失常因子起作用（Rossieretal, 2012,Endocrinology153:1269 - 1278)，以 及（iv)促进中性粒细胞趋化性（Montecuccoetal, 2011，supra)。 已研发出用于心血管失调的预后/诊断的方法，其基于对抗-ApoA-IIgG自身 抗体在主体中的存在的评估。但是，这些方法一般是基于所述抗体和全长ApoA-I之间 的免疫反应(Dinuetal, 1998,supra；Vuilleumieretal, 2010a,supra；Kelleret al, 2012,supra,Montecuccoetal, 2011，supra;Batucaetal, 2009,supra)。在这样的诊 断学免疫测试中使用全长ApoA-I的主要局限涉及蛋白的大量生产的费用和其不稳定性， 这危及测试的效率。为了解决现有技术中预后/诊断方法的问题，本专利技术提供了一种基于 肽的新的诊断免疫测试，所述肽的生产更为廉价，其更稳定，并且其与来自罹患心血管疾病 的病人的抗-ApoA-IIgG自身抗体特异性连接。本专利技术的方法尤其适用于对病人的具体需 求选择适宜的疗法，以及采取行动预防心血管失调的发展，在具有高的心血管风险的病人 的亚种群中避免首次或复发的心血管事件。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术涉及载脂蛋白A-I(ApoA-I)的表位的模拟肽，其中所述模 拟狀具有： (a)长度为15至80个氨基酸的氨基酸序列， (b)包括以下任意一种的氨基酸序列： (i)SEQIDN0:2,SEQIDN0:3,SEQIDN0:4,SEQIDN0:5,SEQIDN0:21,SEQ IDN0:23，SEQIDN0:6，SEQIDN0:7，SEQIDN0:8，SEQIDN0:9，SEQIDN0:10，SEQID NO:11，SEQIDNO:12,SEQIDNO:13,SEQIDNO:14,SEQIDNO:15,SEQIDNO:16,SEQID NO: 17,SEQIDNO: 19,SEQIDNO:20,SEQIDNO:22,SEQIDNO:24;或其变体，或者 (ii)与从属于（i)的序列中的任意一个相同的氨基酸序列，不同之处在于所述 (i)中的序列的1个、2个、3个、4个、5个或6个氨基酸被置换、缺失、插入，和/或化学修 饰，而不失去所述模拟肽特异性连接抗-ApoA-I抗体的能力，或者 (iii)从属于（i)和/或（ii)的两种氨基酸序列的任意组合；以及 (c)从属于b)的氨基酸序列的至少两种非相邻氨基酸之间的内部交联； 其中，所述模拟肽能够特异性地连接抗-ApoA-I抗体。 在第二个方面，本专利技术涉及载脂蛋白A-I(ApoA-I)的表位的模拟肽，其中所述模 拟狀具有： (a)长度为15至80个氨基酸的氨基酸序列， (b)包括以下任意一种的氨基酸序列： (i)SEQIDN0:5,SEQIDN0:21，SEQIDN0:23 ;或其变体，或者 (ii)SEQIDNO: 8,SEQIDNO: 9,或者SEQIDNO: 25 ;或其变体，或者 (iii)与从属于（i)和/或（ii)的任意一个序列相同的氨基酸序列，不同之处在 于所述（iii)中的序列的1个、2个、3个、4个、5个或6个氨基酸被置换、缺失、插入，和/ 或化学修饰，而不失去所述模拟肽特异性连接抗-ApoA-I抗体的能力，或者 (iv)从属于⑴、（ii)和/或（iii)的两种氨基酸序列的任意组合；其中，所述模 拟肽能够特异性地连接抗-ApoA-I抗体。 本专利技术的第三方面涉及编码所述模拟肽的分离的多核苷酸、包括所述多核苷酸的 重组载体、包括所述重组载体的宿主细胞，以及用于制备所述模拟肽的方法，其包括在培养 基中培养所述宿主细胞和将所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种载脂蛋白A‑I(ApoA‑I)的表位的模拟肽，其中，所述模拟肽具有：(a)长度为15至80个氨基酸的氨基酸序列，(b)包括下列任意一种的氨基酸序列：(i)SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24；或其变体，或者(ii)与从属于(i)的序列的任意一种相同的氨基酸序列，不同之处在于所述从属于(i)的序列的1个、2个、3个、4个、5个或6个氨基酸被置换、缺失、插入，和/或化学修饰，而不失去所述模拟肽特异性结合抗‑ApoA‑I抗体的能力，或者(iii)从属于(i)和/或(ii)的两种氨基酸序列的任意组合；以及(c)从属于b)的氨基酸序列的至少两种不相邻氨基酸之间的内部交联；其中，所述模拟肽能够特异地结合抗‑ApoA‑I抗体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·威勒米尔，塞布丽娜·派格诺，奥利弗·哈特莱，休伯特·格特内，普利斯希拉·凯梅洛特谢拉，保罗·卡特勒，菲利普·费伯，
申请(专利权)人：日内瓦大学，日内瓦大学附属医院，豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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