丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了具有式I的化合物为ERK激酶抑制剂，其中R1和R2如本发明专利技术所定义。还公开了用于治疗过度增殖性病症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 本专利技术涉及化合物，其抑制激酶且其通过抑制在癌组织中通常为过活化或过表达 的信号转导通路而用于治疗过度增殖性和肿瘤性疾病。本专利技术化合物是ERK的选择性抑制 剂。本专利技术进一步涉及采用本专利技术范围内的化合物治疗癌症或过度增殖性疾病的方法。 涉及肿瘤生长、发展和转移的过程是由癌细胞中活化的信号通路介导。ERK通路 通过从配体结合细胞表面受体酪氨酸激酶（RTK's)例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体 酪氨酸激酶中继细胞外信号在调节哺乳动物细胞生长中发挥中心作用。RTK活化诱导始自 Ras活化的磷酸化事件级联。Ras活化导致Raf(-种丝氨酸-苏氨酸激酶）的募集和活化。 活化Raf然后磷酸化并活化MEK1/2,其接着磷酸化并活化ERK1/2。当活化时，ERK1/2磷酸 化涉及众多细胞活动（包括细胞骨架变化和转录激活）的数个下游靶点。ERK/MAPK通路对 于细胞增殖是最为重要之一，且据信ERK/MAPK通路在许多肿瘤中经常被活化。ERK1/2上游 的Ras基因在包括结肠直肠癌、黑素瘤、乳腺和胰腺肿瘤的数种癌症中突变。在多种人类肿 瘤中高Ras活性伴随提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶） 的突变与增加的激酶活性相关。已在黑素瘤（60%)、甲状腺癌（超过 40%)和结肠直肠癌 中确认BRAF突变。这些观测表明ERK1/2信号通路是用于在广谱人类肿瘤中抗癌治疗的有 吸引力的途径（M.Hohno和J.Pouyssegur，Prog,inCellCycleRes. 2〇〇3 5:219)〇 因此，ERK活性（即，ERK1和ERK2活性）的小分子抑制剂将有用于治疗广谱癌症， 例如，黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、和卵巢癌。此贡献由本专利技术所 提供。 对于可被用于癌症和过度增殖性病症的新的和新颖的治疗剂存在着持续需求。 Raf/MEK/ERK通路是在许多癌组织中经常过表达和/或过活化的重要信号通路。新药物化 合物的设计和开发是必需的。在本专利技术的一方面中，提供了式I化合物，其中：【主权项】1. 式I化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是任选取代的杂芳基，所述杂芳基选自由以下构成的组：N-芳烷基-吡唑基、 吡啶基和嘧啶基； R2是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下构成的组：吡 唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚 啉基、喹啉基和R引挫啉基（indazolinyl); 其中各所述苯基、所述芳烷基或所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述基团 选自由以下构成的组： (a) (^_6烷基， (WCp6卤代烷基， (c) Cu轻烷基， (d) (^_6烷氧基， (DCp6卤代烷氧基， (g) C3_6环烷基-C n烷氧基， (h) 羟基， ⑴卤素， (k) (CH2)0^3NRaR b, (l) X1 (CH2) 2_4NRaRb，其中 X1 是 NH 或 0， (n) NHNRaRb, (〇)氰基， (P)硝基， (q) CONRaRb, (r) (CR32)P3Ar,其中Ar是苯基、吡啶基或喹啉基，该苯基、吡啶基或喹啉基任选被1 至3个独立地选自由以下构成的组的基团取代：(^_6烷基、C 代烷基、C K烷氧基、C 卤代烷氧基、氰基和硝基，且R3每次出现时独立为氢或C i_3烷基，以及，（s)任选取代的 O(CH2)0^3Ar ； RlP Rb独立地为氢或C η烷基、C 3_6环烷基、任选取代的苄基、C η酰基、5-甲基-异噁 唑-3-羰基、2-甲基-3H-吡唑-3-羰基、2, 5-二甲基-噁唑-4-羰基、吡嗪-2-羰基，或者 R5P Rb连同与它们相连的氮原子形成环胺。2. 权利要求1的化合物，其中R 1是任选取代的N-苄基-吡唑基或吡啶基且R2是任选 取代的吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚啉基、喹啉基或吲唑啉基。3. 权利要求2的化合物，其中R2是任选取代的吡啶基或吡唑基。4. 权利要求3的化合物，其中R2是任选取代的吡啶-4-基或吡唑-4-基。5. 权利要求4的化合物，其中R2是5-甲基-IH-吡唑-3-基且R1是N L苄基-吡 唑-4-基。6. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下构成的组： 7- (1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪； 7_ -2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪； 7--2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡 嗪； 7--2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪； 7- (1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2- (2-甲基-吡啶-4-基）-5H-吡咯并吡嗪； 4_ 吡嗪-2-基]-吡啶-2-基胺； 7_ -2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪； 7-(1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-5H-吡咯并吡 嗪； 7- (1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2- (2-氟-吡啶-4-基）-5H-吡咯并吡嗪； 7--2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡 嗪； 7_-2- (2-甲基-吡啶-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 7_ -2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡 嗪； 7--2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡 嗪； 7_ -2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪； 7_ -2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪； 4_ {7- -5H-吡咯并吡嗪-2-基}-吡 啶_2_基胺；和， 7--2-吡啶-4-基-5H-吡咯并吡嗪。7. 权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下构成的组： 7-(1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2-(3, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 7-(1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2-(3-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并吡 嗪； 7-(1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2-(1, 3-二甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 7-(1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2-(1, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 7- (1-苄基-IH-吡唑-4-基）-2- (1，3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 7_-2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 2- (3, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-7--5H-吡咯 并吡嗪； 7- -2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡 咯并吡嗪； 7--2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并吡嗪； 7_ -2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 吡嗪； 7--2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并吡嗪； 7--2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并吡嗪； 2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-7- -5H-吡 咯并吡嗪； 7--2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并吡嗪； 7_ -2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是任选取代的杂芳基，所述杂芳基选自由以下构成的组：N‑芳烷基‑吡唑基、吡啶基和嘧啶基；R2是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下构成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚啉基、喹啉基和吲唑啉基(indazolinyl)；其中各所述苯基、所述芳烷基或所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述基团选自由以下构成的组：(a)C1‑6烷基，(b)C1‑6卤代烷基，(c)C1‑6羟烷基，(d)C1‑6烷氧基，(f)C1‑6卤代烷氧基，(g)C3‑6环烷基‑C1‑3烷氧基，(h)羟基，(i)卤素，(k)(CH2)0‑3NRaRb，(l)X1(CH2)2‑4NRaRb，其中X1是NH或O，(n)NHNRaRb，(o)氰基，(p)硝基，(q)CONRaRb，(r)(CR32)1‑3Ar，其中Ar是苯基、吡啶基或喹啉基，该苯基、吡啶基或喹啉基任选被1至3个独立地选自由以下构成的组的基团取代：C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、氰基和硝基，且R3每次出现时独立为氢或C1‑3烷基，以及，(s)任选取代的O(CH2)0‑3Ar；Ra和Rb独立地为氢或C1‑3烷基、C3‑6环烷基、任选取代的苄基、C1‑6酰基、5‑甲基‑异噁唑‑3‑羰基、2‑甲基‑3H‑吡唑‑3‑羰基、2,5‑二甲基‑噁唑‑4‑羰基、吡嗪‑2‑羰基，或者Ra和Rb连同与它们相连的氮原子形成环胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·伯迪克，H·陈，S·王，W·王，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH