一种托拉塞米及其衍生物的制备方法技术

技术编号:11681326 阅读:65 留言:0更新日期:2015-07-06 13:45
本发明专利技术属于药物合成领域,提供了一种托拉塞米及其衍生物的制备方法。该方法以N-烷基-1H-咪唑-1-甲酰胺为原料,与4-(间-甲苯氨基)吡啶-3-磺酰胺反应制得托拉塞米或其衍生物。本发明专利技术提供的托拉塞米及其衍生物制备方法具有低毒性、低污染、安全性高、生产周期短、操作简便等优点,适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
,具体涉及。
技术介绍
托拉塞米(商品名为?ΓΜ>\?>Ι:Χ+ :是由瑞士 Nycomed pharma公司开发的,用于 治疗急性肾衰、慢性肾衰及原发性高血压。1993年首次在德国上市,次年在美国上市。托 拉塞米为强效利尿剂,作用机理与呋塞米相似,主要作用于肾髓袢升支粗段,抑制Cl-的主 动重吸收,使髓袢升支NaCl的重吸收减少,肾髓质渗透压降低,管腔内渗透压增大,干扰尿 的浓缩过程。与其它髓袢利尿药不同的是,托拉塞米对近端小管部位无作用,因而不会造成 K+的排出增加。20多年临床应用证实,托拉塞米适应症广、利尿作用迅速强大且持久、不良 反应发生率低,是临床上值得推广的一类高效利尿剂。 托拉塞米的化学名称为N-异丙基- 甲酰胺。专利文献 EP618209、US2516025、US6674794、US4244950、CA1070313A、CN1423558 等报道了托拉塞米、其中间体及其衍生物的合成,其他涉及其合成方法的文献还有《新型降 压利尿药-托拉塞米的合成研究》(中国药物化学杂志,2002, 12 (4),219-224)、《托拉塞米 合成研究》(精细化工中间体,2009, 39(6),29-30)等等。这些合成方法均是以异氰酸异丙 酯为原料与中间体4-(间-甲苯氨基)吡啶-3-磺酰胺反应生成托拉塞米,如下图所示 :【主权项】1. 一种制备托拉塞米及其衍生物(I)的方法,其特征在于使下式III所示的化合物与 式II所示的化合物进行反应:? 其中,Rp R2各自独立地选自氢、饱和或不饱和的C1~Cltl直链烃基、饱和或不饱和的 C1~Cltl支链经基、C3~C6环烷基,或者NR 1R2为五元~七元氮杂环。2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于R1为氢,R2为异丙基、乙基或正丁基。3. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于NR1R2为五元氮杂环。4. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于反应在缚酸剂存在下进行。5. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于缚酸剂为有机碱,优选三乙胺、二乙胺、二 异丙基乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、 N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)中的一种或几种。6. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于缚酸剂为无机碱,优选碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。7. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于反应是在极性溶剂中进行的。8. 根据权利要求7所述的方法,其特征在于极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 异丁醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基酰胺、批 啶、二氧六环、二甲亚砜、水中的一种或几种。9. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述反应在室温至100°C之间的任何条件 下进行。【专利摘要】本专利技术属于药物合成领域,提供了。该方法以N-烷基-1H-咪唑-1-甲酰胺为原料,与4-(间-甲苯氨基)吡啶-3-磺酰胺反应制得托拉塞米或其衍生物。本专利技术提供的托拉塞米及其衍生物制备方法具有低毒性、低污染、安全性高、生产周期短、操作简便等优点,适合工业化生产。【IPC分类】C07D213-74【公开号】CN104744355【申请号】CN201310749982【专利技术人】魏伟业, 霍立茹, 杨晓兵, 王正泽, 陈慧, 林辉, 高忠旗 【申请人】南京长澳医药科技有限公司【公开日】2015年7月1日【申请日】2013年12月31日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备托拉塞米及其衍生物(I)的方法,其特征在于使下式III所示的化合物与式II所示的化合物进行反应: 其中,R1、R2各自独立地选自氢、饱和或不饱和的C1~C10直链烃基、饱和或不饱和的C1~C10支链烃基、C3~C6环烷基,或者NR1R2为五元~七元氮杂环。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:魏伟业霍立茹杨晓兵王正泽陈慧林辉高忠旗
申请(专利权)人:南京长澳医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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