多烯杀真菌剂的稳定水溶液制造技术

本发明专利技术提供包含溶解的多烯杀真菌剂和增溶剂的水性组合物，其中至少１００ｐｐｍ的多烯杀真菌剂作为溶解的多烯杀真菌剂存在。本发明专利技术的水性组合物还可以包含螯合剂和／或抗氧化剂。本发明专利技术的组合物提供更稳定形式的溶解多烯杀真菌剂。本发明专利技术还提供本发明专利技术组合物的用途和制备这种组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多烯杀真菌剂的稳定水溶液
本专利技术涉及多烯杀真菌剂的水溶液
技术介绍
多烯杀真菌剂被广泛地应用于防止真菌和酵母的生长。更具体地，多烯杀真菌剂例如游霉素被用于防止食品例如干酪、香肠、水果和饮料的腐败。多烯杀真菌剂在农业、兽医(veterinarian)和药物中的应用也是已知的。为了方便地使用包含多烯杀真菌剂的制品，制品中的多烯杀真菌剂的活性应当足够稳定以容许制品的装卸、载运和/或存储。制品中的多烯杀真菌剂的活性依赖于许多不同的已知因素，依赖于制品中多烯杀真菌剂的种类和其它组分的具体性质。例如，已表明，避光和高浓度与适度的温度相结合对游霉素的稳定性有正面影响因而对多烯杀真菌剂的功效也具有正面影响。因为大部分的杀真菌剂会以固态存在，所以高浓度对多烯杀真菌剂的稳定性的正面影响并不令人惊讶。可以通过使用叶绿酸和其它化合物来保护游霉素不受氧化和紫外线(Antibiotics and Chemotherapy 9：327-332)。多烯杀真菌剂制品的功效通常由杀真菌剂的浓度和在此条件下的多烯杀真菌剂的稳定性决定。由于只有溶解部分具有抗真菌活性，所以杀真菌效果主要依赖于多烯杀真菌剂的溶解部分的量，而在水性体系(大多数食品)和大多数有机溶剂中，该量很低。此外，稳定性还与多烯杀真菌剂的溶解度直接相关。多烯杀真菌剂的溶解分数更容易受到由影响其稳定性的因素所导致的降解的影响。对于许多应用来说，由于大多数食品腐败真菌容易受到很低浓度的游霉素的影响，因此游霉素的低溶解度是优点而不是缺点。未溶解的游霉素-->因而形成库或源来补偿由于例如实施活性、进行分解和/或扩散而消失的杀真菌剂的溶解部分。当为了长期保护产品例如干酪或者香肠而采用表面处理时，这是确实如此的。对许多其它应用，较大量的溶解游霉素可能是有利的。例如当短期需要高抗真菌活性时。这可以是在食物生产过程的某些阶段中，例如在产品包装刚封闭之前，或者在生产干酪和香肠的情况下，在生产之后不久当湿度高和产品易于真菌腐败时。当不得不应付具有较高的对杀真菌剂的耐受性的真菌菌种时，大量的溶解游霉素也是有利的。在这些情况下，需要较大量的活性(溶解的)形式的杀真菌剂以及该活性形式的良好稳定性。例如，与通常存在于干酪仓库的腐败真菌相比，脱色青霉(Penicillium discolor)是具有更高的对游霉素的耐受性的菌种。由于在水性体系中少于40ppm的溶解游霉素，对于防止这种霉菌种的生长来说浓度太低，所以这样的菌种的高污染水平可导致腐败问题。可以例如通过使用低或高的pH值来提高溶解多烯杀真菌剂的量。然而，特别是在低和高的pH值下，由于溶解游霉素的稳定性差，所以这种制品的保存期非常有限。因此，目前这种溶解游霉素制品不得不在使用前临时制备。这种做法的另一个缺点是需要用于制造该制品的专门设备和成分。具有高或低的pH值的溶液的另一个缺点是其pH值受被处理对象pH值的影响。例如，干酪的pH值约为5.0。这意味着大部分的溶解游霉素在用于干酪上后不久就会结晶因而削弱了防霉保护。US 6369036描述了多烯杀真菌剂化合物制品，该制品改进了杀真菌剂的释放。这些制品的增强的活性源自具备高溶解潜力的特殊晶体形式的多烯杀真菌剂。这些化合物可以用在用于防止对杀真菌剂具有高耐受性的真菌菌种造成的食品腐败的组合物中。然而，由于悬浮于水环境中时该化合物将转变为热力学最稳定而可溶性降低的形式，所以这些组合物仍需在使用前临时制备。因此，可以使溶解游霉素快速释放的游霉素晶体形式是已知的。然而实际上，这些游霉素晶体形式并不符合稳定高浓度的溶解游霉素的需要，特别是在水环境中。-->
技术实现思路
本专利技术提供包含溶解多烯杀真菌剂和增溶剂的水性组合物，其中至少100ppm的多烯杀真菌剂作为溶解多烯杀真菌剂存在。本专利技术也提供水性组合物在饲料、食品或者农产品中的用途。本专利技术还提供溶解至少100ppm游霉素的水溶液中的游霉素活性的保持方法，该方法包括给所述溶液提供增溶剂。具体实施方式本专利技术提供制备多烯杀真菌剂稳定水溶液的方法，该多烯杀真菌剂稳定水溶液可以直接使用和/或用作储备溶液。我们发现，多烯杀真菌剂在水体系中的溶解度可以通过添加增溶剂优选表面活性剂而提高。增溶剂是可以对否则的话不溶的物质具有增溶效果的化合物。通常，少量的增溶剂即可达到期望的效果。例如0.05至8w/w％的增溶剂就会对多烯杀真菌剂的溶解度产生显著的有利效果。表面活性剂是降低气体、液体和固体间边界上界面张力的化合物。然而，由于预料到这些溶液的稳定性较差，所以多烯杀真菌剂与增溶剂的组合只能直接或者在制备后不久就使用。本专利技术还提供其中溶解至少100ppm游霉素的水溶液中的游霉素活性的保持方法，该方法包括给所述溶液提供增溶剂。该方法还可以包括给所述溶液提供螯合剂和/或抗氧化剂，其中所述螯合剂和所述抗氧化剂可以是相同或不同的试剂。因此，本专利技术还提供水性组合物，其包括溶解的多烯杀真菌剂和优选表面活性剂的增溶剂。至少100ppm、通常少于50000ppm或者优选100ppm至10000ppm的多烯杀真菌剂是以溶解多烯杀真菌剂存在。该多烯杀真菌剂优选为游霉素。现已出乎意料地发现，可以通过一种或多种增溶剂明显地提高多烯杀真菌剂例如游霉素在水体系中的溶解度，而且这种溶液与预期的相比明显更加稳定。此外，当混合物的pH值保持在中性值的同时保持溶解度时稳定性甚至更佳，pH值优选5至9，更优选6至8。根据本专利技术，水溶液中-->存在至少100ppm、优选至少200ppm的优选游霉素的多烯杀真菌剂。通常，本专利技术的水性组合物包含少于50000ppm、优选少于10000ppm、更优选少于1000ppm的多烯杀真菌剂，该多烯杀真菌剂优选游霉素。表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、非离子的或者两性的。阴离子表面活性剂的例子是月桂基磺酸钠、磺基琥珀酸二辛酯酸钠和十二烷基磺酸钠(SDS)。阳离子表面活性剂的例子是十二烷基氯化铵和溴化十六烷基三铵(hexadecyl triammonium bromide)。有用的非离子表面活性剂可以是亲水型的或者疏水型的或者它们的组合。亲水非离子表面活性剂的例子是聚乙二醇-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(也称之为PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯或者Tween 20)，PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(也称之为Tween 60)和PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(也称之为Tween80)。疏水非离子表面活性剂的例子是脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span20)和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span 60)。两性表面活性剂的例子是烷基内铵盐和烷基硫代内铵盐。优选使用SDS作为表面活性剂。通常在本专利技术的组合物中使用0.1至5.0w/w％的表面活性剂。其它已知的增溶剂是例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或者卵磷脂。可以通过添加螯合剂和/或抗氧化剂来进一步提高溶解游霉素的稳定性。螯合剂是含有两个或更多可与单个金属原子形成配位键的给电子原子的化合物。这些化合物通常用来溶解金属原子如钙和其它重金属。螯合剂的公知例子是乙二胺四乙酸(EDTA)。抗氧化剂是用来减慢有机物与氧反应的物质。抗氧化剂的例子是丁基羟基苯甲醚、核黄素、抗坏血酸和生育酚。几种金属离子如Fe(III)、Ni(II)和Cr(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
水性组合物，包含溶解的多烯杀真菌剂和增溶剂，其中至少１００ｐｐｍ的多烯杀真菌剂是以溶解的多烯杀真菌剂存在的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-3-21 03100727.11.水性组合物，包含溶解的多烯杀真菌剂和增溶剂，其中至少100ppm的多烯杀真菌剂是以溶解的多烯杀真菌剂存在的。2.根据权利要求1所述的水性组合物，其中增溶剂是表面活性剂。3.根据权利要求1或2所述的水性组合物，其中100至10000ppm的多烯杀真菌剂是以溶解的多烯杀真菌剂存在的。4.根据权利要求1或2所述的水性组合物，其中200至10000ppm的多烯杀真菌剂是以溶解的多烯杀真菌剂存在的。5.根据权利要求1至4中任何一项所述的水性组合物，其pH值为5至8。6.根据权利要求1至5中任何一项所述的水性组合物，其可以被存储至少一个星期而不损失多于10％的多烯抗真菌剂。7.根据权利要求1至6中任何一项所述的水性组合物，它还包含螯合剂和/或抗氧化剂。8.根据权利要求7所述的水性组合物，其中所述螯合剂和/或抗氧化剂是非酸性的。9.根据权利要求8所...

【专利技术属性】
技术研发人员：本鲁多尔夫翰德，雅各布斯斯塔克，陈丰盛，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]