提供能够结合并识别CNS中的神经元并引起CNS神经元反应的特异性结合成员、特别是人抗体、特别是重组抗体及其片段。所述抗体可用于神经保护和与神经损害、损伤或变性有关的病况和神经变性疾病的诊断和治疗。本发明专利技术的抗体、其可变区或其CDR结构域序列及其片段还可用于与化学疗法、免疫调节剂或神经活性剂和/或与其它抗体或其片段的联合疗法。抗体通过本文提供其序列的抗体IgM12和IgM42举例说明。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于治疗神经疾病的人抗体及其诊断和治疗用途 政府支持声明[000引本申请是申请日为2011年10月19日，申请号为201180061125.X(国际申请号为 PCT/US2011/001773)，专利技术名称为"用于治疗神经疾病的人抗体及其诊断和治疗用途"的发 明专利申请的分案申请。[000引 本文所述专利技术全部或部分受国立卫生研究院（^tional Institutes of Health) (资助号 ROINS 24180、ROINS 32129、R01CA104996、R01CA096859)及全国多发性硬化协会 (^tional Multiple Sclerosis Society)(资助号 CA 1011A8-3)的支持。美国政府在本 专利技术中享有一定权利。 专利
本专利技术设及能够结合并识别CNS中的神经元并能够引起CNS神经元反应的抗体， 特别是人天然抗体、来源天然抗体的重组抗体及其片段。该些抗体可用于诊断和治疗与神 经损害、损伤或变性有关的病况、神经变性疾病、慢性神经损伤或损害和突发性神经损伤或 损害。本专利技术的抗体、其可变区或其CDR结构域序列及其片段还可用于与化学疗法、免疫调 节剂或神经活性剂和/或与其它抗体或其片段组合的疗法中。本专利技术总的来说设及中枢 神经系统中的神经生长的调节，更具体地说设及用于改善CNS神经生长的方法和相关作用 剂、构建体和组合物。[000引专利技术背景 神经再生是指神经组织、细胞或细胞产物的再生长或修复。该类机制可包括髓銷 再生、新的神经元、神经胶质、轴突、髓磯脂或突触的产生。神经再生因所设及的两种功能机 制W及再生程度和速度而在周围神经系统（PNS)和中枢神经系统（CN巧间有所不同。 在损伤后成熟哺乳动物中枢神经系统（CN巧中的轴突再生非常有限。因此，在脊 髓损伤（SCI)、创伤性脑损伤、中风和设及轴突断裂的相关病况之后功能缺陷持续存在。该 种情形不同于哺乳动物周围神经系统（PNS)中的情况，周围神经系统中长距离轴突再生和 实质性功能恢复可发生在成体中。神经元的胞外分子和内在生长能力两者影响再生的成 功。[000引成年哺乳动物中，中枢神经系统（CN巧轴突在损伤后不会自发地再生。相比之下， 周围神经系统（PN巧轴突容易再生，允许在周围神经损害后恢复功能。Aguayo与同事证实， 至少一些成熟CNS神经元当提供有允许的周围神经移植物时保持再生的能力巧ichardson PM，McGuinness UM，Aguayo AJ(1980)化1:脚6 284:264-265 ;I?ichardson PM，Issa VM， Aguayo AJ(1984)J Neurocytol 13 ；165-182 ；David S, Aguayo AJ(1981)Science 214； 931-933 ;Benfey M，Aguayo AJ(1982)化Uire 296:150-152)。该研究表明对于轴突生长， PNS环境是刺激性的和/或CNS环境是抑制性的。随后的研究鉴定出PNS中的生长促进因 子和CNS中的生长抑制因子两者。再生的抑制剂包括CNS髓磯脂中的特定蛋白质和与星形 胶质癒痕有关的分子。另外，CNS中相对于PNS的较慢的碎片清除可妨碍轴突再生。了解 影响轴突生长的因素对开发促进CNS再生的治疗剂至关重要。 在周围神经损伤后，轴突容易再生。与胞体断开的轴突的远端部分进行沃勒变性。 该种活性过程导致轴突断裂和分解。碎片被神经胶质细胞（主要为巨瞻细胞）除去。近端 轴突然后可再生，并且使其目标重新受神经支配，使得功能恢复。 CNS再生抑制剂的两个主要类别是髓磯脂相关抑制剂（MM)和硫酸软骨素蛋白聚 糖（CSPG)。该些分子限制轴突再生，并且通过干扰其功能，在成体CNS中实现某种程度的 生长。细胞自主性因子也是CNS再生失败的重要决定因素。CNS神经元不会增量调节生长 相关基因至与PNS神经元相同的程度。因此甚至在没有抑制剂时，其再生能力也受到限制。 提高神经元的内在生长能力允许CNS内适度的轴突再生炬omze歷等（2001)化t Neurosci 4；38-43 ；Neumann S, Woolf CJ(1999)Neuron 23 ；83-91)〇 作为CNS髓磯脂的组分，MI是由少突胶质细胞表达的蛋白质。MI体外削弱神 经突增生，被认为在CNS损伤后体内限制轴突生长。MI包括Nog〇-A(Chen MS等（2000) 化化re 403 ;434-439 ;GrandPreT 等（2000)化化re 403 ;439-44)、髓磯脂相关糖蛋白 (MAG) (McKerracher L 等（1994)Neuron 13 ;805-811)、少突胶质细胞髓磯脂糖蛋白（0M甜） 〇(ottis V 等（2002)J Neurochem 82:1566-1569)、肝配蛋白-B3 炬 enson MD 等（2005)Proc P'Jat Acad Sci USA 102:10694-10699)和脑信号蛋白 4D(Sema4D) (Moreau-Fauvarque C 等 (2003)J Neurosci 23 ;9229-9239)。该些中的 3种（Nog〇-A、MAG和 OM甜）与神经元Nogo-66 受体1(N浊1)相互作用从而限制轴突生长。该3种在结构上不相关的配体还对第二种轴 突生长抑制性受体（配对免疫球蛋白样受体B(PirB))显示亲和力（Atwal JK等（2008) Science 322 ；967-970)〇 已鉴定出几种识别分子，其充当构成促进和/或抑制神经突生长的基础的分子线 索。在神经突增生促进性识别分子中，神经细胞粘附分子L1在介导神经突增生中起突出作 用（Schachner M(1990) Seminars in the Neurosciences 2:497-507) oLl 依赖性神经突增 生受嗜同性化omo地ilic)相互作用介导。LI促进表达LI的神经突和施万细胞及LI转染的 成纤维细胞中的神经突增生炬ixby等（1982)Proc化tl Acad. Sci. U. S. A. 84 ;2555-2559 ; Chang 等（1987)J Cell Biol 104:355-362 ;Lagenaur 等（1987)Proc 化tl Acad Sci USA 84 ;7753-7757 ;Seilheimer 等（1988)J Cell Biol 107 ;：M1-351 ;Kadmon 等（1990)J Cell Biolll0;193-208;Williams 等（1992) J Cell Biol 119:883-892)。 神经系统损伤每年影响90, 000多人，如果包括脑血管事件例如中风，则人数大更 多。据估计，仅脊髓损伤每年就影响10, 000人。由于神经损伤该种高的发生率，神经再生 和修复（神经组织工程学的分支学科），正成为致力于发现损伤后恢复神经功能的新方法 的快速发展的领域。神经系统被分成两部分；由脑和脊髓组成的中枢神经系统及由脑神经 和脊神经连同其相关神经节组成的周围神经系统。虽然周围神经系统具有修复和再生的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的人IgM抗体或其片段，所述抗体或其片段特异性结合神经元，保护神经元免于细胞死亡，其中所述抗体或其片段包含下列序列：图5给出的可变重链氨基酸CDR结构域序列CDR1 GGSVSLYY (SEQ ID NO:31)、CDR2 GYIYSSGST (SEQ ID NO:32)和CDR3 ARSASIRGWFD (SEQ ID NO:33)及轻链CDR序列CDR1 QSISSY (SEQ ID NO:34)、CDR2 AAS (SEQ ID NO:35)和CDR3 QQSYHTPW (SEQ ID NO:36)；所述抗体或其片段用于治疗或改善其中神经受损、损伤或损害或有其风险的哺乳动物的疾病或病况。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M罗德里格斯，AE沃林顿，LR皮斯，
申请(专利权)人：梅奥医学教育和研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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