多节孢绿胶霉素E及其用途制造技术

本发明专利技术属于天然产物药物领域，具体涉及绿胶霉素类化合物多节孢绿胶霉素E及其用途。所述多节孢绿胶霉素E具有式(I)所示的结构。本发明专利技术还提供了式(I)化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
多节孢绿胶霉素E及其用途
本专利技术属于天然产物药物领域，具体涉及多节孢绿胶霉素E及其用途。
技术介绍
老年痴呆是一种由脑部疾病引起的，以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的中枢神经系统退行性疾病综合征，其表现为智力(包括记忆力、学习能力、方向辨认能力、语言能力、理解能力以及判断力)上的减退。老年痴呆一般常见的有阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)、血管性痴呆病(Vasculardementia，VA)、路易体痴呆病(DementiawithLewybodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporaldementia，FTD)等。在所有的痴呆患者中，阿尔茨海默病患者占50～70％，是老年痴呆中最常见的类型。目前已经上市治疗老年痴呆症的药物主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)为主，这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆症状，但不能从根本上阻止病情的恶化、逆转病情，因此寻找抗老年痴呆症药物的研制已经引起全世界的重视，并已建立许多相关的生物活性筛选和评价体系。在现有众多整体动物模型中，果蝇是人们最为熟知的模式生物之一。果蝇有着其它模式动物不能比拟的优势，如：个体空间占位极小(一般一个试剂瓶中可以培养上千只果蝇)、饲养成本低、易培养、繁殖速度快且繁殖能力强(筛选通量高)、样品消耗量少(5-50mg)、寿命周期短(约50天，活性测试周期短)、与年龄相关的神经元退化明显，是老年痴呆症等神经退行性疾病研究和药物筛选的理想模型。绿胶霉素类化合物为由真菌产生的一系列C环芳香化且C-4和C-6位骈合一个呋喃环的甾体化合物。该类化合物具有抗菌活性、植物毒性、抗炎活性，以及最近发现该类化合物中的脱甲绿胶霉素具有抑制Aβ42聚集活性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种绿胶霉素类化合物多节孢绿胶霉素E或其药学上可接受的盐，具体结构式如下：在本专利技术中，式(I)的多节孢绿胶霉素E的药学上可接受的盐，为式(I)的多节孢绿胶霉素E与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。神经退行性疾病是指神经元的结构或功能的渐进性的丧失，包括神经元死亡。所述神经退行性疾病包括但不限于老年痴呆、帕金森氏症、多发性硬化症和亨廷顿氏病中一种或几种；优选为老年痴呆，所述老年痴呆为阿尔茨海默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病以及额颞痴呆。上述化合物是通过多节孢属真菌(Nodulisporiumsp.)(菌株编号：65-12-7-1)发酵、分离得到。该菌株从采自中国云南紫溪山的条衣属地衣中分离，经分类学研究鉴定为多节孢属真菌(Nodulisporiumsp.)，其18SrRNA基因序列的GenBank登录号为KC894854，并于2013年3月29日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(编号：7332，地点：中国北京朝阳区大屯路中科院微生物研究所，100101)。尽管本专利技术的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药学上可接受的辅料制备成药物制剂使用。药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。本专利技术所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。所述制剂包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。药物制剂中含有的活性成份(即本专利技术化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％(重量)。本专利技术相对于现有技术，具有以下的优点和有益效果：本专利技术所示的多节孢绿胶霉素E是新的绿胶霉素类化合物；本专利技术通过生物活性测试实验表明多节孢绿胶霉素E具有显著的抗老年痴呆症活性。多节孢绿胶霉素E可作为制备预防或治疗神经退行性疾病的药物。具体实施方式下面将进一步的来举例说明本专利技术。需要指出的是，以下说明仅仅是对本专利技术要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本专利技术的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。下列实施例中，质谱仪为德国Bruker公司生产的amaZonSL质谱仪。超导核磁共振仪为BrukerAV-400和BrukerAV-500。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海洋化工厂产品。反相ODS填料50μm为日本YMC公司产品。中低压液相色谱仪为上海利穗电子科技有限公司产品。液相分离所使用色谱柱为PhenomexGeminiC18column(10.0×250mm，5μm)。液相色谱用乙腈为色谱纯，水为双重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。实施例1多节孢属真菌65-12-7-1大量发酵及其样品前处理方法(1)多节孢属真菌65-12-7-1经PDA斜面活化后接种于PDB培养基，在25℃下以200r.min-1震荡培养5d制备种子液，再按照5％接种量接种到165个装有PDB培养基的三角烧瓶(500mL)中，25℃下以200r.min-1下震荡培养12d，得到发酵液。所述PDB培养基由以下按重量体积比的组分组成：土豆200g/L，葡萄糖20g/L，纯净水1L。(2)将发酵物加入乙酸乙酯进行浸泡提取2次，将提取液减压浓缩至干，得到粗提物(11.5g)。实施例2多节孢绿胶霉素E的制备粗提物经硅胶柱，经环己烷和甲醇洗脱，得到环己烷部分C(3.8g)和甲醇部分M(5.6g)；然后对甲醇部分M进行中低压ODS柱层析，依次用体积比为30∶70、50∶50、70∶30、90∶10和100∶0的甲醇-水梯度洗脱得到5个馏分(M1、M2、M3、M4、M5)；再将体积比50∶50甲醇-水洗脱得到的子馏分M2(1.8g)过中低压液相ODS柱层析，依次用体积比30∶70，35∶65，40∶60，45∶55，50∶50，55∶45，100∶0的甲醇-水梯度洗脱，得到M2a，M2b，M2c，M2d，M2e，M2f，M2g，M2h，M2i，M2j和M2k共11个子馏分。将体积比为35∶65的甲醇-水洗脱得到的子馏分M2a(105mg)经过反相HPLC制备，使用乙腈-水(18∶82，v/v)流速为3mL/min进行洗脱，得到式(II)化合物(tR：27.8min，3.3mg)，所获得化合物纯度为95％。所获得化合物的理化常数如下：多节孢绿胶霉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种绿胶霉素类化合物多节孢绿胶霉素E或其药学上可接受的盐，具体结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种绿胶霉素类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用，所述绿胶霉素类化合物具体结构式如下：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的药学上可接受的盐，为式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：高昊，陈国栋，姚新生，郭良栋，胡丹，于洋，赵琴，冯晓琳，李小霞，王高乾，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44