三(杂)芳基吡唑及其应用制造技术

本发明专利技术涉及新型三(杂)芳基吡唑、其制造方法、其在治疗及/或预防疾病方面的应用以及其在制造用于治疗及/或预防疾病，特别是发生在人类及/或动物上的反转录病毒疾病的药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三(杂)芳基吡唑及其应用
本专利技术涉及新型三(杂)芳基吡唑、其制造方法、其在治疗及/或预防疾病方面的应用以及其在制造用于治疗及/或预防疾病，特别是发生在人类及/或动物上的反转录病毒疾病的药物方面的应用。
技术介绍
人类免疫缺乏病毒(HIV)导致持久的慢性渐进性感染。此疾病始于非症候性感染，经不同阶段而演变为AIDS病症(后天性免疫不全症候群，AcquiredImmuno-deficiencySyndrom)。AIDS是此感染所造成的疾病的最终阶段。HIV/AIDS疾病的特点是，临床潜伏期长，病毒血症持久，并最终造成免疫防御失效。1990年代所引入的抗HIV综合疗法可持续地延缓了疾病恶化，从而显著延长了HIV感染者的寿命(参阅Palellaetal.,N.Engl.J.Med.1998,238,853-860)。目前市场上所销售的抗HIV物质，要么透过抑制HIV病毒的基本病毒性逆转录酶(RT；逆转录梅抑制剂)、蛋白酶(蛋白酶抑制剂)或整合酶(整合酶抑制剂)来阻止HIV病毒复制；要么阻止HIV进入目标细胞(所谓“进入抑制剂”)(参阅Flexner,NatureReviewsDrugDiscovery2007,6,959-966一文的概述)。RT(逆转录酶)抑制剂共有三种药物种类，其中，核苷RT抑制剂(NRTI)及核苷酸RT抑制剂(NtRTI)在DNA聚合过程中实施竞争性抑制或者链终止。而非核苷RT抑制剂(NNRTI)则在RT的活性中心附近的疏水腔上异位结合，并改变酶的构型。当前可用的蛋白酶抑制剂(PI)阻断病毒蛋白酶的活性中心，从而阻止新产生的粒子生长为病毒粒子。目前唯一批准使用的蛋白酶抑制剂Raltegravir是在HIV蛋白酶的活性中心结合，并阻止原病毒DNA整合到宿主细胞基因组。进入抑制剂(融合抑制剂及共受体)阻止细胞因与HIV包膜蛋白发生共同作用或者因阻断细胞共受体CCR5或CXCR4而发生HIV感染。用当前可用的抗HIV药物实施单一疗法时，抗性病毒的选择会在短时间内造成治疗失败，因此，通常采用不同种类的多种抗HIV物质实施综合疗法，即所谓“highlyactiveantiretroviraltherapy”(高效抗反转录病毒疗法，简称HAART)(参阅Carpenteretal.,J.Am.Med.Assoc.2000,283,381-390)。尽管在抗反转录病毒化学疗法上取得一定进步，但最新调查表明，可用药物无法根除HIV，故无法治愈HIV感染。潜伏的病毒残留在淋巴细胞内，成为再活化并再次扩散的温床(参阅Finzietal.,NatureMed.1999,5,512-517；Lewinetal.,JIntAIDSSoc.2011Jan24；14:4.)。因此，HIV感染者终生寄希望于有效的抗病毒疗法。即便实施了综合疗法，一段时间后仍可能出现抗性病毒进行选择的情形。特征性抗性突变是针对每个治疗种类而累积，故一项治疗的失效常常意味着整个物质种类(即药物种类)失去作用。此种交叉抗性问题在NNRTI类上尤为明显，因为发生在RT中的单独一次点突变通常便足以造成所有NNRTI失去作用(Kavlick&Mitsuya,AntiretroviralChemotherapy(出版商：DeClercqE.)一文的概述部分,2001,ASMPress,279-312)。抗HIV药物的不良副作用状况及/或复杂的给药方案会影响患者的顺应性，此种情形通常会促进抗性的产生。有鉴于此，急需产生一种防治HIV感染的新型治疗选项。为此，在HIV治疗研究方面的紧迫任务是：找出可将HIV繁殖过程中的新靶的寻址以及/或者有效防止临床HIV分离物数目增长的新型化学主结构。吡唑的与多种指示作用相关的化学物质种类已被多次描述：US5,624,941及EP576357所描述的吡唑用作大麻素受体拮抗剂；EP419945、EP554829及WO04/050632中用于治疗发炎性及血栓性疾病；WO03/037274中用作止痛用钠离子通道抑制剂；WO06/015860中用作治疗发炎性及阻塞性气管疾病的腺苷受体；EP1762568中用作血小板凝集抑制剂；WO07/002559中用作核受体活动的调节剂；WO07/020388及WO05/080343中用作治疗肥胖症以及精神障碍及神经障碍的大麻素受体调节剂；WO07/009701及EP1743637中用于治疗心血管危险因素；及在DE102004054666中用于防治有害植物或者对植物进行生长调节。WO2001/058149所描述的三环吡唑衍生物用作治疗自体免疫疾病的PI3k抑制剂。WO2008/074982所描述的吡唑衍生物用作治疗超重时的CB1受体调节剂。WO2004/069824及WO2006/004027所描述的吡唑衍生物用作治疗缺血性疾病用抗血小板凝集试剂。WO2004/050632及US2004/0116475所描述的吡唑衍生物用作COX-1抑制剂。WO2008/017932描述了多种芳磺酰胺，其中一实例中亦包含一用作碳脱水酶的吡唑。DE102008015033及DE102008015032描述了苯基取代吡唑及其在治疗及预防反转录病毒感染方面的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供新的化合物，其在治疗发生在人类及动物上的病毒性感染疾病时的抗病毒效果相同或有所增强，且不具有前述的缺点。具体来说，本专利技术的一部分上述目的在于，提供新的化合物，其在治疗发生在人类及动物上的反转录病毒感染疾病(优选HIV-1及HIV-2所致感染)时的抗反转录病毒效果相同或有所增强，且不具有前述的缺点。本专利技术意外发现，本专利技术所述的三(杂)芳基吡唑具有抗病毒效果。具体来说，本专利技术的三(杂)芳基吡唑具有抗反转录病毒效果，尤其是针对HI病毒，如HIV-1及HIV-2具有抗反转录病毒效果。本专利技术涉及下式的化合物其中，A表示下式的基团其中，U表示氮或碳，其中氮可被烷基取代基取代，碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及*为碳原子的键联点，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷胺基及(C1-C4)烷氧基，其中，烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、胺基、单(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C7)环烷基及4元至7元杂环基，其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及(C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，其中，烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物，其中，A表示下式的基团其中，U表示氮或碳，其中氮可被烷基取代基取代，碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代，V表示氮或碳，其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，W表示氮或碳，其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，X表示氮或碳，其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及*为碳原子的键联点，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C4)烷胺基及(C1‑C4)烷氧基，其中，烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、胺基、单(C1‑C4)烷胺基、二(C1‑C4)烷胺基、(C3‑C7)环烷基及4元至7元杂环基，其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基及(C1‑C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N‑氧化物，其中，烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、胺基、单(C1‑C4)烷胺基、二(C1‑C4)烷胺基、(C3‑C7)环烷基及4元至7元杂环基，及R2表示苯基或吡啶基，其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C4)烷胺基及(C1‑C4)烷氧基，其中，烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、胺基、单(C1‑C4)烷胺基、二(C1‑C4)烷胺基、(C3‑C7)环烷基及4元至7元杂环基，其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基及(C1‑C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N‑氧化物，其中，烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰基、羟基、(C1‑C4)烷氧基、胺基、单(C1‑C4)烷胺基、二(C1‑C4)烷胺基、(C3‑C7)环烷基及4元至7元杂环基；以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.17 DE 102012016908.61.一种下式的化合物，其中，A表示下式的基团其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示碳，其中碳可被甲基取代，X表示N或CH，*为碳原子的键联点，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被卤素相同或不同地单取代至三取代，其中吡啶基可被1个选自卤素的取代基取代；R2表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被卤素相同或不同地单取代至三取代，其中吡啶基任选地被1或2个卤素取代；以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。2.权利要求1的化合物，其特征在于，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3，X表示N或CH，及*为碳原子的键联点，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可被1个选自卤素的取代基取代；R2表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，其中吡啶基可被1或2个卤素取代，以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及*为碳原子的键联点，R1表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中吡啶基可被1个选自卤素的取代基取代，R2表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，其中吡啶基可被1或2个卤素取代，以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。4.权利要求1或2的化合物，其特征在于，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示N或CH，及*为碳原子的键联点，R1表示吡啶基，R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。5.权利要求1或2的化合物，其特征在于，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及*为碳原子的键联点，R1表示吡啶基，R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基及C1-C4烷氧基可被1至3个氟原子取代，以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。6.前述权利要求1或2的化合物，其特征在于，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示N或CH，及*为碳原子的键联点，R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟C1-C4烷氧基及二氟C1-C4烷氧基，以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。7.权利要求1或2的化合物，其特征在于，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CH，X表示CH，及*为碳原子的键联点，R1表示3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示苯基，其中苯基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、三氟C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟C1-C4烷氧基及二氟C1-C4烷氧基，以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。8.权利要求1的化合物，其特征在于，该化合物符合下式其中，A具有权利要求1所定义的意义，其中，U表示CH2，V表示N或CH，W表示CHX表示N或CH，*为碳原子的键联点，R3表示氢，R4表示氢、卤素、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·维尔杜姆，布克哈德·克伦克，阿斯特丽德·文特，
申请(专利权)人：艾库里斯有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE