本发明专利技术公开了用于以受控方式递送治疗剂尤其是诸如蛋白质和抗体的大分子的可生物侵蚀的装置，诸如植入物。所述装置包含用所述治疗剂浸渍的多孔硅基载体材料。所述装置可在体外或体内用于递送所述治疗剂，优选地以受控方式递送一段预期的时间，诸如数日、数周或数月。所述装置可用于治疗或预防患者的疾患，诸如慢性疾病。
【技术实现步骤摘要】
相关申请案本申请要求于2010年11月1日提交的美国临时申请No.61/408,934以及于2011年3月31日提交的美国临时申请No.61/470,299的权益。所参考的申请的整个教导内容明确地以引用方式并入本文中。本申请是2011年11月1日提交的中国专利申请201180056566.0(PCT/US2011/058774)的分案申请。专利技术背景制药工业内非常关注开发在一段时间内提供治疗剂受控释放的剂型。以此方式释放活性物质可有助于改善生物利用率并确保药剂的适当浓度维持一段时间而无需重复给药。这继而还有助于使患者不依从性的影响减至最小，而患者不依从性经常是其他施用形式伴随的问题。患者可能不情愿依从其治疗方案，因为依从可能导致疼痛和创伤。例如，现有治疗剂在临床上可非常成功地治疗眼科疾患，诸如老年性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新生血管化以及可导致失明或接近失明的其他疾患。罹患人群通常为年长患者群体，他们必须调整其日常生活活动来应对这些疾病的早期。然而，随着疾病进展，会出现永久性眼损伤并且许多临床上有效的治疗仅具有预防性而非复原性。因此，为防止失明，始终如一地依从治疗方案几乎是必需的。遗憾的是，治疗方案通常需要患者保持不动，而医生则用皮下注射针刺入患者眼睛以将治疗剂递送进眼睛，通常为眼睛的玻璃体。这会导致创伤和疼痛，因此患者可能不情愿接受可能每周都需要进行的注射。提供每次注射的长期益处并因此减少患者所遭受的疼痛和创伤的能力取决于治疗剂以及载有并释放治疗剂的植入物的所需药代动力学。一些已知的植入物具有的活性成分通过在基质相合成期间的截留而结合到聚合物和溶胶-凝胶系统中。可生物降解的聚合物的微囊化技术包括诸如以下的方法：薄膜铸塑、模塑、喷雾干燥、挤出、熔体分散、界面沉积、相分离(通过乳化和溶剂蒸发)、空气悬浮包衣、锅包衣以及原位聚合。熔体分散技术例如在美国专利No.5,807,574以及美国专利No.5,665,428中有所描述。在可供选择的方法中，活性成分在多孔基质形成结束后装载。此类载体系统一般具有微米级而非纳米级孔，以允许药剂进入孔中。美国专利No.6,238,705(例如)描述了通过简单浸泡在活性成分的溶液中而装载大孔聚合物组合物，而美国专利No.5,665,114和6,521,284公开了使用压力装载由聚四氟乙烯(PTFE)制成的植入式假体的孔。虽然此方法可有效用于小有机分子，但诸如蛋白质的较大分子则倾向于聚集在大孔中并且在体内不能以受控方式有效释放。在较小的孔内，已证明由于窄孔的阻塞而难以结合高浓度的治疗剂。材料向孔口的沉积倾向于防止高比例的材料占据孔系统。实现高活性成分装载量这一难题限制了许多目前已知的递送系统的有效性。通过植入物递送治疗剂时的另一项关注是药物释放后植入物的生物相容性。可生物侵蚀或可再吸收的植入物材料是释放药物后需要移除的植入物的有吸引力的替代物。人们已经开始探索用于承载治疗剂的可生物侵蚀的植入物的设计与制备。PCT公开No.WO2009/009563描述了包含多孔硅材料的药物递送系统。因此，仍不断需要开发用于受控释放治疗剂的改进剂型，其具有生物相容性并且能够以持续的方式递送大分子。专利技术概要本专利技术公开了用于以受控方式递送治疗剂(尤其是诸如蛋白质、抗体、碳水化合物、聚合物或多核苷酸的大分子)的可生物侵蚀的装置，诸如植入物。所述装置包含装载有治疗剂的多孔硅基载体材料。该装置可在体外或体内用于递送治疗剂，优选地以受控方式递送一段预期的时间，诸如数日、数周或数月。载体材料优选地由可生物侵蚀或可再吸收的材料形成，例如硅基材料(诸如元素硅或二氧化硅)，使得在治疗剂释放后无需移除。在某些此类实施方案中，载体材料及其分解产物具有生物相容性，使得因载体材料的生物侵蚀所产生的生物副作用最小或无害。在某些实施方案中，载体材料包括多孔二氧化硅，诸如中孔二氧化硅。通常选择载体材料的平均孔径以使得其可承载治疗剂，并且示例孔径为2-50nm的直径，诸如约5至约40nm的直径，约15至约40nm的直径，约20至约30nm的直径，约2至约15nm的直径或约5至约10nm的直径。在某些实施方案中，治疗剂为分子量在5,000amu与200,000amu之间并且可为约10,000至约150,000amu、在10,000与50,000amu之间、在50,000与100,000amu之间或在100,000与200,000amu之间的蛋白质。作为另外一种选择，治疗剂的尺寸可通过分子半径(可例如通过X射线晶体学分析而测定)或通过流体动力学半径来表征。治疗剂可以是例如具有选自0.5nm至20nm，诸如约0.5nm至10nm，甚至约1至8nm的分子半径的蛋白质。优选地，根据孔-治疗剂(药剂)差异来选择允许特定药剂(例如蛋白质)进入的合适孔半径，所述孔-治疗剂(药剂)差异在本文中定义为药剂半径与孔半径之间的差值。例如，流体动力学半径为1.3nm的胰岛素与最小半径为4.8nm的孔的孔-药剂差异具有3.5nm的孔-蛋白质差异。孔-药剂差异可用于确定适于容纳特定半径的蛋白质的最小平均孔径。孔-蛋白质差异通常可选自约3.0至约5.0nm。通常，选择具有可容纳治疗剂的平均孔径的装置。可基于将装载到载体材料孔中的治疗剂的分子量或分子半径而选择载体材料的平均孔径。例如，分子量选自100,000至200,000amu的治疗剂可与具有诸如约15nm至约40nm的较大平均孔径的载体材料一起使用。在某些实施方案中，分子量选自5,000至50,000amu的治疗剂可与具有诸如约2nm至约10nm的较小平均孔径的载体材料一起使用。在某些实施方案中，通过首先形成多孔载体材料然后用治疗剂装载孔来制备装置。本专利技术包括将治疗剂装载到多孔硅基载体材料的孔中的方法，包括使多孔硅基载体材料与治疗剂接触。一种用于将治疗剂装载到多孔硅基载体材料的孔中的示例性方法包括选择多孔硅基载体材料，其孔径在尺度上适于允许将单一蛋白质装载到孔中，使得蛋白质的相对侧接合孔的相对侧。一种用于将治疗剂装载到多孔硅基载体材料的孔中的方法包括选择多孔硅基载体，其孔径在尺度上适于使得单个孔的宽度内一次仅接纳单一药剂(即，不排除沿着孔长度的纵向串联)，例如，如果两药剂并排(横向)位于孔中，则不能容纳。...
【技术保护点】
一种制备用于施用治疗剂的装置的方法，其包括：a)提供预装载有多孔硅基载体材料的注射器；以及b)使所述载体材料与治疗剂接触。
【技术特征摘要】
2010.11.01 US 61/408,934;2011.03.31 US 61/470,2991.一种制备用于施用治疗剂的装置的方法，其包括：
a)提供预装载有多孔硅基载体材料的注射器；以及
b)使所述载体材料与治疗剂接触。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b通过将所述治疗剂
抽入所述注射器中而进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中选择所述多孔硅基载
体材料以及所述治疗剂，使得所述装置在长达四个月的时程中释放所
述治疗剂。
4.一种将治疗剂装载到多孔硅基载体材料的孔中的方法，其包
括：选择多孔硅基载体，其孔径在尺度上适于允许将单一治疗剂装载
到所述孔中，使得所述蛋白质的相对侧接合所述孔的相对侧。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多孔硅基
载体具有...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·阿什通，L·T·坎汉，C·巴奈特，
申请(专利权)人：普西维达公司，PSI医疗有限公司，普斯维达公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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