萘普生药物共晶及其制备方法技术

萘普生药物共晶及其制备方法，本发明专利技术涉及药物共晶领域，它为了解决萘普生药物在水溶液中的溶解度较小的问题。该萘普生药物共晶的结构式为[2(C14H14O3)·C4H5N3]，两个萘普生分子和一个2-氨基吡嗪分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该萘普生药物共晶为单斜晶系。以萘普生与2-氨基吡嗪为原料，分别采用液相辅助研磨法和溶剂挥发法制备此萘普生药物共晶。本发明专利技术所述的萘普生药物共晶在水溶液中具有较大的溶解度，达到0.308g/L，由于共晶结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下放置一年仍能保持其晶体的骨架结构，化学性质稳定。

【技术实现步骤摘要】
萘普生药物共晶及其制备方法
本专利技术涉及药物共晶领域，具体涉及萘普生药物共晶及其制备方法。
技术介绍
近年来，利用超分子化学和晶体工程学思想制备药物共晶成为化学和医药学领域的研究热点，药物共晶由于其独特的物理化学性质而倍受青睐。药物共晶是指药物活性组分(activepharmaceuticalingredients,API)与其他生理上可接受的酸、碱或非离子化合物等共晶形成物(co-crystalformers,CCFs)，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用力结合而成的晶体，其中API与CCFs的纯态在室温下均为固体。活性药物分子与适当的化合物形成的药物共晶具有诸多优点：(1)由于CCFs的引入，改变了药物活性分子本身的三维堆积结构，进而改变其溶解性和溶解速率，最终提高药物在生物体内的生物利用率；(2)由于药物共晶形成过程中的主要驱动力为氢键、范德华力等非共价作用，并未改变药物化合物本身的共价结构，因此，最大限度的保留了药物的生理活性；(3)根据研究发现，药物共晶的熔点往往介于药物活性组分及共晶形成物的熔点之间，因此，可以通过选择较高熔点的共晶形成物来适当地提高药物的稳定性；(4)某些具有手性的药物分子，其对映异构体在生理活性上具有较大的差别，通过选择适当的共晶形成物可以实现对映异构体的分离，大大简化了手性药物的生产制备流程。基于上述特点，药物共晶的合成与性质使其在药物学、生物医学领域显示出了诱人的应用前景。萘普生，作为一类解热镇痛非甾体抗炎药，目前已被用于药物共晶化合物的合成。
技术实现思路
本专利技术目的是为了解决萘普生药物在水溶液中的溶解度较小的问题，而提供一种新型萘普生药物共晶及其制备方法。本专利技术萘普生药物共晶的结构式为[2(C14H14O3)·C4H5N3]，两个萘普生分子和一个2-氨基吡嗪分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该萘普生药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：轴长β＝91.65(3)°，其XRD特征衍射峰出现在9.64°、11.84°、15.28°、16.68°、18.00°、19.02°、20.04°、22.33°、23.30°、24.74°、26.35°处。本专利技术萘普生药物共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为2:1将原料药萘普生与2-氨基吡嗪置于玛瑙研钵中，向玛瑙研钵中加入乙腈，然后进行研磨，在研磨的过程中再不断补加乙腈，研磨30～60min，得到萘普生药物共晶。本专利技术萘普生药物共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为2:1将原料药萘普生与2-氨基吡嗪置于玛瑙研钵中进行研磨，向研磨后的混合粉末中加入乙醇和乙腈，室温下搅拌30～40min后过滤，将滤液放置8～12天后收集固相物，得到萘普生药物共晶。本专利技术涉及新型萘普生药物共晶的制备方法，选用原料药萘普生作为活性药物组分API，萘普生的分子结构式为2-氨基吡嗪为药物前驱体，2-氨基吡嗪的分子结构式为采用液相辅助研磨法和溶剂挥发法制备高质量的单晶，并进行了单晶结构分析、红外、熔点、DSC、荧光、粉末XRD等相关表征及水溶液中溶解度的测定。结果表明，该萘普生药物共晶化合物的结构式为[2(C14H14O3)·C4H5N3]，两种方法制备的萘普生-2-氨基吡嗪粉末均拥有很高的纯度及结晶度，并且该共晶化合物在水溶液中具有较大的溶解度，达到0.308g/L，远远超过TheHumanMetabolomeDatabase提供的纯态萘普生药物在水中的溶解度(0.0159g/L)。本专利技术采用液相辅助研磨法和溶剂挥发法制备了萘普生与2-氨基吡嗪的药物共晶。该共晶化合物所用合成方法制备工艺简单，产量及纯度较高，适用于大规模流水作业，成本低廉。附图说明图1为本专利技术萘普生药物共晶的分子结构图，其中A和B代表萘普生分子；图2为萘普生、2-氨基吡嗪与实施例一得到的萘普生药物共晶的XRD谱图，其中1—萘普生药物共晶，2—萘普生，3—2-氨基吡嗪；图3为模拟及实施例一得到的萘普生药物共晶的XRD谱图，其中1—萘普生药物共晶，2—软件模拟；图4为实施例得到的萘普生药物共晶化合物的红外谱图；图5为实施例得到的萘普生药物共晶化合物的DSC曲线；图6为萘普生、2-氨基吡嗪与萘普生药物共晶的固态荧光曲线，其中1—萘普生；图7为图6中A处的放大图，其中2—2-氨基吡嗪，3—萘普生药物共晶；图8为溶解度实验的标准曲线；图9为萘普生药物共晶化合物的溶解度曲线。具体实施方式具体实施方式一：本实施方式萘普生药物共晶的结构式为[2(C14H14O3)·C4H5N3]，两个萘普生分子和一个2-氨基吡嗪分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该萘普生药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：轴长β＝91.65(3)°，其XRD特征衍射峰出现在9.64°、11.84°、15.28°、16.68°、18.00°、19.02°、20.04°、22.33°、23.30°、24.74°、26.35°处。本实施方式所述的萘普生药物共晶通过两个萘普生分子和一个2-氨基吡嗪分子通过分子间O/N-H…N/O氢键结合在一起形成萘普生药物共晶的晶体学不对称单元，其中，萘普生分子A与2-氨基吡嗪中的氨基氢(-N1H2)和吡嗪环N2原子相连形成氢键环，而萘普生分子B则与吡嗪环上剩余的N3原子形成单一氢键，如图1所示。两个萘普生分子中的羧基键长分别为1.297(4)、和1.326(4)、表明两个萘普生分子中的羧基均未脱氢。此外，氨基中剩余的氢原子与下一个重复单元中萘普生分子B的羰基形成氢键，进而形成沿a轴方向的一维氢键链。具体实施方式二：本实施方式萘普生药物共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为2:1将原料药萘普生与2-氨基吡嗪置于玛瑙研钵中，向玛瑙研钵中加入乙腈，然后进行研磨，在研磨的过程中再不断补加乙腈，研磨30～60min，得到萘普生药物共晶。具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是在研磨的过程中再不断补加乙腈，研磨40～50min。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。具体实施方式四：本实施方式萘普生药物共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为2:1将原料药萘普生与2-氨基吡嗪置于玛瑙研钵中进行研磨，向研磨后的混合粉末中加入乙醇和乙腈，室温下搅拌30～40min后过滤，将滤液放置8～12天后收集固相物，得到萘普生药物共晶。本实施方式与具体实施方式二制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度、高产率的萘普生药物共晶，且通过CCF的引入，在有效降低萘普生熔点的同时，提高其水溶性，为此类药物共晶的应用提供前期理论和实验依据。具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式四不同的是乙醇和乙腈的体积比为1:1。其它步骤及参数与具体实施方式四相同。具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式四或五不同的是混合粉末与乙醇和乙腈的固液比为(0.550～0.555)g：(8～10)mL。其它步骤及参数与具体实施方式四或五相同。具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式四至六之一不同的是在室温下将滤液放置10天后收集固相物。其它步骤及参数与具体实施方式四至六之一相同。实施例一：本实施例萘普生药物共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为2:1将原料药0.460g的萘普生与0.095g的2-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
萘普生药物共晶，该萘普生药物共晶的结构式为[2(C14H14O3)·C4H5N3]，两个萘普生分子和一个2‑氨基吡嗪分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该萘普生药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：轴长β＝91.65(3)°，其XRD特征衍射峰出现在9.64°、11.84°、15.28°、16.68°、18.00°、19.02°、20.04°、22.33°、23.30°、24.74°、26.35°处。

【技术特征摘要】
1.萘普生药物共晶，该萘普生药物共晶的结构式为[2(C14H14O3)·C4H5N3]，两个萘普生分子和一个2-氨基吡嗪分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该萘普生药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：轴长β＝91.65(3)°，其XRD特征衍射峰出现在9.64°、11.84°、15.28°、16.68°、18.00°、19.02°、20.04°、22.33°、23.30°、24.74°、26.35°处。2.如权利要求1所述的萘普生药物共晶的制备方法，其特征在于萘普生药物共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为2:1将原料药萘普生与2-氨基吡嗪置于玛瑙研钵中，向玛瑙研钵中加入乙腈，然后进行研磨，在研磨的过程中再不断补加乙腈，研磨30～60min，得到萘普生药物共晶。3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓兆鹏，葛发源，高山，朱志彪，霍丽华，
申请(专利权)人：黑龙江大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23