用于抗肿瘤的N‑甲基‑3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮及其季铵盐衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及一种用于抗肿瘤的N‑甲基‑3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮及其季铵盐衍生物。其制备方法为通过N‑甲基‑4‑哌啶酮与芳甲醛衍生物进行克莱森‑施密特缩合反应得到中间体，进而通过中间体与苄卤进行季铵化反应而得到N‑甲基‑N‑R‑3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮季铵盐衍生物。该N‑甲基‑3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮及其季铵盐衍生物结构新颖，可避免现在使用的抗肿瘤药物所具有的基因毒性，并具有多分子靶点结合的优势，同时具有多药耐药逆转活性。其具有的抗肿瘤活性与正常细胞相比对肿瘤细胞具有更大的毒性，因而在抗肿瘤药物领域具有极大的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及一种用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物。
技术介绍
3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物是一类环状α,β不饱和酮与β氨基酮相结合的化合物。α,β不饱和酮类化合物数目众多，是一类非常重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、化工及香料等领域。Dimmock等研究表明许多α、β不饱和酮显示出细胞毒性和抗肿瘤活性，这类化合物的作用方式比较独特，它们对核酸中不存在的巯基具有显著的亲和力，而对存在于核酸中的氨基和羟基亲和力很小或几乎没有亲和力，因此可避免现在所用许多抗癌药的基因毒性；另外，由于许多细胞成分都含有巯基，所以此类化合物还具有和多分子靶点结合的优势。因其具有和多分子靶点结合的优势，故此类化合物是一类结构新颖的抗肿瘤活性化合物。此外研究还发现此类化合物能够通过逆转P-糖蛋白来避免多药耐药性，因此有可能从中发现有效的MDR逆转剂。此类化合物的药效中心是1,5-二芳基-3-氧-1,4-戊二烯基，与哌啶酮环结合后可以对巯基形成两次连续的烷基化，如图1所示，这是此类化合物与肿瘤细胞的一个主要的结合位点，而当哌啶酮中的氮原子被取代后，则会形成另一个辅助的结合位点，从而转化为一个三功能基的烷化剂，如图2所示，所以许多此类化合物抗肿瘤效力显着。在许多情况下，与正常细胞相比肿瘤细胞的化学敏感性更强，这种连续的化学结合使肿瘤细胞更容易受到伤害，因此对肿瘤细胞具有更大的毒性，其研究有望从中寻找到对正常细胞无毒性的新型抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于寻找对正常细胞毒性小或无毒性的新型抗肿瘤药物，以及能够逆转现有抗肿瘤药物多药耐药的逆转剂，提供一种用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物，其结构新颖，且具有抗肿瘤活性及多药耐药逆转活性；本专利技术同时也提供了该抗肿瘤药物的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物，特殊之处在于其结构式为所述R1取代基为2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基4-氟苯亚甲基4-三氟甲基苯亚甲基3-溴苯亚甲基4-甲氧基苯亚甲基中的任一种；所述R2取代基为氢原子H，4-氟苄基苄基4-甲氧基苄基中的任意一种。所述X-为Br-或Cl-。R2取代基为氢原子时，衍生物分别命名为N-甲基-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮1a，N-甲基-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮2a，N-甲基-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐3a，N-甲基-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮4a，N-甲基-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐5a；R2取代基为4-氟苄基时，衍生物分别命名为N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐1b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮2b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐3b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮4b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐5b；R2取代基为苄基时，衍生物分别命名为N-甲基-N-苄基-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐1c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮2c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐3c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮4c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐5c；R2取代基为(4-甲氧基苄基)时，衍生物分别命名为N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐1d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐2d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐3d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐4d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐5d。上述N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物的制备方法，其原理为：用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物是通过N-甲基-4-哌啶酮与芳甲醛衍生物进行克莱森-施密特缩合反应得到中间体N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮1a-5a，进而通过中间体1a-5a与苄卤进行季铵化反应而得到N-甲基-N-R-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮季铵盐衍生物1b-1d，2b-2d，3b-3d，4b-4d，5b-5d。该制备方法特殊之处在于，它包括如下步骤：(一)、N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中间体1a-5a的制备芳甲醛衍生物和N-甲基-4-哌啶酮为原料，在乙醇溶剂或冰醋酸溶剂中混合，添加催化剂，反应完毕，收集沉淀，重结晶操作制得N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中间体1a-5a；(二)、N-甲基-N-R-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮季铵盐衍生物1b-1d，2b-2d，3b-3d，4b-4d，5b-5d的制备以取代苄卤与步骤(一)中所得N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中间体1a-5a为原料，二者摩尔比为1.2:1-1.8:1；中间体1a-5a溶解在有机溶剂中，在油浴中加热搅拌直至中间体全部溶解，后加入取代苄卤，继续油浴搅拌，并用TCL检测反应进程，反应完毕后添加乙醚至沉淀完全，收集沉淀，重结晶操作制得N-甲基-N-R-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮季铵盐衍生物1b-1d，2b-2d，3b-3d，4b-4d，5b-5d。因取代苄卤不稳定，故本专利技术制备中取代苄卤与中间体1a-5a的摩尔比大于1，以保证反应完全，提高收率。本专利技术的一种改进方案为，所述步骤(一)中每0.01molN-甲基-4-哌啶酮原料中加入23-27mL冰醋酸溶剂或48-52mL的乙醇溶剂，步骤(二)中每0.001mol的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中间体1a-5a加入1.8-2.2mL的溶剂。本专利技术的第二种改进方案为，所述步骤(一)中低温反应浴控制反应温度在15-25℃，控制反应时间在7-24小时；步骤(二)中油浴控制反应温度在75-95℃，控制反应时间在0.5-5小时，以便在较佳的反应条件下进行反应合成。本专利技术的第三种改进方案为，所述步骤(一)中催化剂为质量分数为10％的氢氧化钠乙醇溶液或干燥的氯化氢气体，氯化氢气体通入时间为45min-1.5h，采用氢氧化钠乙醇溶液时直接制得中间体1a-5a，当采用干燥的氯化氢气体作催化剂时，反应完毕需用质量分数为10％的氢氧化钠溶液洗涤，以中和酸性溶液，重结晶操作制得中间体1a-5a。本专利技术制备方法中对重结晶所用溶剂及步骤(二)中中间体所用有机溶剂均作出了限本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于抗肿瘤的N‑甲基‑3，5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮及其季铵盐衍生物，其特征在于其结构式为所述R1取代基为2‑溴‑4，5‑二甲氧基苯亚甲基4‑氟苯亚甲基4‑三氟甲基苯亚甲基3‑溴苯亚甲基4‑甲氧基苯亚甲基中的任一种；所述R2取代基为氢原子H，4‑氟苄基苄基4‑甲氧基苄基中的任意一种；所述X‑为Br‑或Cl‑。

【技术特征摘要】
1.用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮季铵盐衍生物，其特征在于其结构式为所述R1取代基为2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基4-氟苯亚甲基4-三氟甲基苯亚甲基3-溴苯亚甲基4-甲氧基苯亚甲基中的任一种；所述R2取代基为4-氟苄基苄基4-甲氧基苄基中的任意一种；所述X-为Br-或Cl-；R2取代基为4-氟苄基时，衍生物分别命名为N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐1b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐2b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐3b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐4b，N-甲基-N-(4-氟苄基)-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐5b；R2取代基为苄基时，衍生物分别命名为N-甲基-N-苄基-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐1c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐2c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐3c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐4c，N-甲基-N-苄基-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐5c；R2取代基为(4-甲氧基苄基)时，衍生物分别命名为N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐1d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐2d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐3d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐4d，N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮氯化盐5d。2.如权利要求1所述甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：一)、N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中间体1a-5a的制备芳甲醛衍生物和N-甲基-4-哌啶酮为原料，在乙醇溶剂或冰醋酸溶剂中混合，添加催化剂，反应完毕，收集沉淀，重结晶操作制得N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中间体1a-5a，即N-甲基-3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮1a，N-甲基-3,5-二(4-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮2a，N-甲基-3,5-二(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮溴化盐3a，N-甲基-3,5-二(3-溴苯亚甲基)-4-哌啶酮4a，N-甲基-3,5-二(4-甲氧基苯亚甲基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙居锋，王春华，侯桂革，李珂珂，丛蔚，刘文帅，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37