2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用。所涉及的化合物结构通式如式Ⅰ所示。本发明专利技术的化合物对肿瘤细胞的生长有很强的抑制作用，活性接近阳性对照紫杉醇；并且部分化合物的抗肿瘤活性明显优于紫杉醇，IC50值小于1μM，可成为肿瘤治疗的高效药物。

【技术实现步骤摘要】
2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用
本专利技术属于药物化学
，具体是2-取代β-咔啉类化合物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
目前，肿瘤(特别是恶性肿瘤)是威胁人类健康和生命的主要疾病之一。虽然已开发出多种较为有效的抗肿瘤药物，但是由于肿瘤的转移性、耐药性等原因都会导致治疗的失败，因此，不断研发新的抗肿瘤药物意义重大。从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分，以得到的活性成分作为前体化合物，对其进行改造修饰是抗肿瘤药物开发的主要途径之一。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷或不足，本专利技术提供了一种2-取代β-咔啉类化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：R1表示氢或甲基；R2表示氢、羟基或甲氧基；R3表示氢、C1-C6烷基、C1-C12酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5-二氟苄基；R4表示C2-C8溴代烷基、苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5-二氟苄基；X表示溴或氯。本专利技术还提供了上述2-取代β-咔啉类化合物药学可接受的盐或溶剂合物。本专利技术又提供了一种药物组合，该药物组合物包含上述2-取代β-咔啉类化合物或药学可接受的盐、制药学许可的载体或以该类化合物作为活性成分的混以药用赋形剂或者稀释剂的组合。本专利技术同时提供了上述2-取代β-咔啉类化合物用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用。与现有技术相比，本专利技术的化合物对肿瘤细胞的生长有很强的抑制作用，活性接近阳性对照紫杉醇；并且部分化合物的抗肿瘤活性明显优于紫杉醇，IC50值小于1μM，可成为肿瘤治疗的高效药物。本专利技术涉及化合物对人胃腺癌细胞系(SGC-7901)、人肝癌细胞系(SMMC-7721)、宫颈癌细胞系(Hela)、人早幼粒白血病细胞(HL-60)和人肺癌细胞系(A-549)表现出了很好的抑制活性，有望成为抗肿瘤候选药物。具体实施方式本专利技术的化合物可参考以下方法制得，参考方法包括：步骤(1)，以7-取代色胺或者色氨酸为起始原料，通过Piectet-Spengler反应，与甲醛或者乙醛发生环化，再经氧化后得第一步化合物：或者，步骤(2)，利用卤代烃或酰氯在碱性条件下与步骤(1)中的产物反应，9-取代衍生物：步骤(3)，利用步骤(2)中的化合物与卤代烃直接反应，得通式Ⅰ所示的化合物：或者，利用步骤(1)中的产物与卤代烃直接反应，所得产物在碱性条件下与卤代烃或酰氯反应制得通式Ⅰ所示的化合物：请将上述反应式中的化合物下方的标号删除，否则会导致与权利要求1中的通式Ⅰ发生混淆。以下实施实例仅用于对本专利技术进行说明，不以任何方式限制本
技术实现思路
。本专利技术实施实例中所用原料均为市售商品，所得化合物波谱数据均按照常规测试方法所得。以下实施例中相关中间体的制备方法可参考以下方法：β-咔啉的合成：5mmol色氨酸加入到100mL圆底烧瓶中，加入容有1mL浓盐酸的50mL水溶液，30℃下搅拌至完全溶解；加入10mmol甲醛继续反应6h，用碳酸氢钠水溶液调节pH值至6，过滤烘干后得3-羧基-四氢β-咔啉。将干燥的3-羧基-四氢β-咔啉加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL冰乙酸和7mmol二氧化硒，回流12h，调节pH值至8，经乙酸乙酯萃取后浓缩，再经丙酮重结晶得目标物β-咔啉(2.3mmol，产率46％)。1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉的合成：5mmol6-甲氧基色氨加入到100mL圆底烧瓶中，加入容有1mL浓盐酸的50mL水溶液，30℃下搅拌至完全溶解；加入10mmol乙醛继续反应10h，用碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，过滤烘干后得1-甲基-7-甲氧基-四氢β-咔啉。将干燥的1-甲基-7-甲氧基-四氢β-咔啉加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲苯和5％的Pd/C100mg，回流24h，热过滤，过滤液减压浓缩后，再经丙酮重结晶，可得1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉(3.6mmol，产率72％)。9-取代β-咔啉的合成1mmolβ-咔啉加入到25mL圆底烧瓶中，加入10mLDMF，5mgNaH和2mmol卤代烃，35℃下搅拌反应8h；加入10mL冰-水淬灭反应，与4℃静止12h，过滤，烘干后得9-取代β-咔啉(产率60％-90％)。实施例1：该实施例为1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(化合物1)的合成：1-甲基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(1)(0.34mmol，产率34％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.65(d,J＝6.6Hz,1H),8.48(d,J＝6.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.21-7.24(br,3H),7.12(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),6.04(s,2H),4.69(t,J＝7.6Hz,2H),4.69(s,3H),3.32-3.34(m,2H),1.83-1.90(m,2H),1.26-1.42(m,10H),0.88(t,J＝6.87Hz,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):δ164.64,148.23,135.35,134.31,134.17,129.24(2C),128.50,126.44(2C),124.03,113.86,113.42,113.05,93.14,60.37,55.26,45.44,31.53,30.06,28.94,28.83,26.24,22.21,13.05；ESI-MSm/z:451.2[M+H]+。实施例2：该实施例为1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉氯盐(化合物2)的合成：参考实施例1中所示的合成路线图，1-甲基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉氯盐(2)(0.35mmol，产率35％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.65(d,J＝6.6Hz,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.21(d,J＝6.94Hz,1H),7.15(d,J＝5.15Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.02(s,2H),5.33(m,2H),5.28(d,J＝10.62Hz,1H),5.56(s,3H),4.01(s,3H)；13C-NMR(MHz,MeOD):164.82,148.35,139.14,135.86,135.55,134.20,134.11,133.25,129.17(2C),128.65,126.43(2C),124.10,115.58,114.03,113.66,113.07,92.92,60.44,55.21；ESI-MSm/z:379.3[M+H]+。实施例3：该实施例为1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-(4-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑取代β‑咔啉类化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：R1表示氢或甲基；R2表示氢、羟基或甲氧基；R3表示氢、C1‑C6烷基、C1‑C12酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5‑二氟苄基；R4表示C2‑C8溴代烷基、苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5‑二氟苄基；X表示溴或氯。

【技术特征摘要】
1.2-取代β-咔啉类化合物用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用，所述2-取代β-咔啉类化合物为：1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-(4-甲基)苄基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-(2-氟)苄基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐、1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉氯盐或1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-(4-氟)苄基-β-咔啉氯盐。2.2-取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊儒，杜宏涛，李娜，谷红玲，刘丙蕊，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61