本发明专利技术提供一种含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，包括(1)将D-核糖溶于丙酮，搅拌下滴加浓硫酸，经中和、提纯得化合物1a；(2)将1a溶于THF溶液，滴加乙烯基溴化镁，反应得到化合物2a；(3)向2a的CH2Cl2溶液中滴加高碘酸钠，反应制得化合物3a；(4)向3a的甲醇溶液中加入盐酸羟胺和碳酸氢钠，反应得到化合物3b；(5)向3b与硅胶的甲醇的悬浮液里滴加氯亚明三水合物，反应得到化合物3c；(6)将化合物3c溶于二氯甲烷中，加入吡啶并滴加Tf2O，反应得到化合物4a；(7)4a溶于无水二氯甲烷，回流，加入Et3N反应得到化合物4b；(8)将4b溶于THF中，加入SmI2，反应得到
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备领域，涉及。
技术介绍
随着人们生活水平的提高、现代社会生活节奏的加快、生活方式的改变、环境的污 染等诸多因素，癌症已经成为危害人类健康的主要杀手。近年来，肿瘤的诊断、治疗等研究 尽管已经取得了很大的进展，但总体上来看，常见恶性肿瘤的发病率及死亡率仍居高不下。 肿瘤的靶向诊断和治疗已经成为肿瘤的诊疗领域的最重要的研究方向之一，目前常用的是 靶向分子主要是利用肿瘤细胞表面特异分子的配基或者抗体作为肿瘤靶向分子，通过基因 工程或化学修饰手段将配基或抗体与其他功能分子进行偶联，从而发挥其肿瘤靶向的诊断 或者治疗功能。 其中，化学修饰手段中化学诱导因子是常用的方法。某些病态细胞或者组织在其 表面或者在细胞内部过表达某些特异性的水解酶，被用来作为外部诱导因子选择性的释放 小分子。蛋白酶能够快速切断肽键，但因为其对底物序列的选择性导致难以针对小分子和 多肽之间的连接键；分子内吞入细胞后经历PH变化（从中性到内涵体中的约pH 5. 5)也常 常被用来做外部诱导因子，然而这一过程导致键的断裂通常比较缓慢。 现有技术中比如阿霉素 DOX上的酮和多肽上的肼形成的腙键可以在弱酸性条件 下释放，但这一个过程需要几十小时。从血液中到细胞内，谷胱甘肽的浓度上升上千倍（从 10 μ M升高到IOmM左右），因此二硫键能够在血液中保持稳定，但在细胞内被高浓度的谷胱 甘肽所切断。虽然这一巯基交换反应被广泛应用于细胞内的药物释放，但这一巯基交换过 程同样比较缓慢（其反应半衰期通常长达十几小时），而且在小分子药物上引入巯基往往 会改变药物的功能。实验证明二硫键被谷胱甘肽断裂在体内是个非常低效的过程。我们在 前期工作中发现了一个新型的键断裂反应。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术中药物释放缓慢的不足，提供一种含不饱和羰基的药物小分 子的制备方法，该药物小分子与荧光标记的多肽分子通过酯键偶联后得到短肽-小分子复 合物。我们发现谷胱甘肽能与短肽-小分子复合物中的不饱和羰基起加成反应，导致酯键 断裂，使得药物释放，且酯键断裂的速率跟谷胱甘肽的浓度呈线性关系，当多肽-小分子复 合物进入细胞后，小分子可以迅速释放出来，这一反应对谷胱甘肽浓度的高度敏感性非常 适合用于细胞内的选择性释放。 -种利用酯键断裂释放药物的方法，将含有不饱和羰基的药物小分子与肿瘤靶向 多肽通过酯键偶联得到多肽-小分子复合物，然后利用细胞内谷胱甘肽与多肽-小分子复 合物通过加成反应，导致酯键发生断裂，达到释放药物的目的。 进一步地，所述的肿瘤靶向多肽为结肠癌肿瘤靶向多肽（TPSPFSH)、RGD多肽，所 述的药物小分子戈【主权项】1. ，其特征在于，所述的药物小分子为其制备方法包括如下步骤： (1) 将D-核糖溶于丙酮，在室温条件下向其中滴加浓硫酸并搅拌，反应完成后，混合物 用碱中和，过滤并减压蒸发浓缩，得到无色糖浆化合彩(2) 将步骤⑴制得的化合物Ia溶于无水THF溶液，-78 °C条件下向其中滴加 乙烯基溴化镁的THF溶液，同时搅拌，将反应混合物在O °C下搅拌3小时，得到化合物(3) 将化合物2a溶于012(：12溶液中，(TC下滴加高碘酸钠水溶液，将反应混合物在室温 下搅拌40分钟，制得化合物(4) 向化合物3a的甲醇溶液中，加入盐酸羟胺和碳酸氢钠，室温搅拌至反应结束，得到 化合物(5) 向化合物3b与娃胶的甲醇的悬浮液里，滴加 chloramine-T三水合物的甲醇溶液并 搅拌，室温搅拌至反应结束，得到化合物 、一）； (6) 氮气保护下，将化合物3c溶于干燥二氯甲烷中，(TC下加入吡啶并逐滴加入Tf2O, 混合物室温搅拌，得到化合物(7) 将化合物4a在氮气保护下溶于无水二氯甲烷，然后加热回流，缓慢加入Et3N，搅拌 反应，得到化合物(8)氮气保护下，将化合物4b溶于无水THF中，加入SmI2，室温搅拌得到2. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于：步骤 (1) 所述的碱为固体碳酸氢钠；所述的D-核糖与浓硫酸质量体积比为10 :0. 3g/ml。3. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于：步骤 (2) 所述的乙烯基溴化镁的THF溶液中乙烯基溴化镁的浓度为IM ;其中所述的化合物Ia与 乙烯基溴化镁的摩尔比为1:4?5。4. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于，步骤 (3) 所述的高碘酸钠水溶液浓度为0. 65M，所述化合物2a与碘酸钠的摩尔比为1:1. 5。5. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于，步骤 (4) 所述的化合物3a、盐酸羟胺和碳酸氢钠三者的摩尔比为0. 56:3:4。6. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于，步骤 (5) 所述的娃胶的粒径为230-400目，所述的chloramine-T三水合物与化合物3b的摩尔比 为 1. 5:1。7. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于：步骤 (6) 所述的化合物3c、吡啶、Tf2O三者之间的摩尔比为5:13:11。8. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于：步骤 (7) 所述的Et3N添加量与化合物4a的摩尔比为1. 2-1. 5。9. 根据权利要求1所述的含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于：步骤 (8) 所述的化合物SmI2浓度为0. 1M，SmI 2与化合物4b摩尔比为3 :1。【专利摘要】本专利技术提供，包括(1)将D-核糖溶于丙酮，搅拌下滴加浓硫酸，经中和、提纯得化合物1a；(2)将1a溶于THF溶液，滴加乙烯基溴化镁，反应得到化合物2a；(3)向2a的CH2Cl2溶液中滴加高碘酸钠，反应制得化合物3a；(4)向3a的甲醇溶液中加入盐酸羟胺和碳酸氢钠，反应得到化合物3b；(5)向3b与硅胶的甲醇的悬浮液里滴加氯亚明三水合物，反应得到化合物3c；(6)将化合物3c溶于二氯甲烷中，加入吡啶并滴加Tf2O，反应得到化合物4a；(7)4a溶于无水二氯甲烷，回流，加入Et3N反应得到化合物4b；(8)将4b溶于THF中，加入SmI2，反应得到【IPC分类】A61K47-48, C07D317-48, C07K7-06, C07K1-107, A61P35-00, A61K31-36【公开号】CN104529993【申请号】CN201410769207【专利技术人】王建浩, 李静燕, 蒋鹏举, 邱琳, 李进晨, 王车礼, 秦玉琴, 滕一万, 柳丽, 周翔 【申请人】常州大学, 常州千红生化制药股份有限公司【公开日】2015年4月22日【申请日】2014年12月12日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含不饱和羰基的药物小分子的制备方法，其特征在于，所述的药物小分子为其制备方法包括如下步骤：(1)将D‑核糖溶于丙酮，在室温条件下向其中滴加浓硫酸并搅拌，反应完成后，混合物用碱中和，过滤并减压蒸发浓缩，得到无色糖浆化合物(2)将步骤(1)制得的化合物1a溶于无水THF溶液，‑78℃条件下向其中滴加乙烯基溴化镁的THF溶液，同时搅拌，将反应混合物在0℃下搅拌3小时，得到化合物(3)将化合物2a溶于CH2Cl2溶液中，0℃下滴加高碘酸钠水溶液，将反应混合物在室温下搅拌40分钟，制得化合物(4)向化合物3a的甲醇溶液中，加入盐酸羟胺和碳酸氢钠，室温搅拌至反应结束，得到化合物(5)向化合物3b与硅胶的甲醇的悬浮液里，滴加chloramine‑T三水合物的甲醇溶液并搅拌，室温搅拌至反应结束，得到化合物(6)氮气保护下，将化合物3c溶于干燥二氯甲烷中，0℃下加入吡啶并逐滴加入Tf2O，混合物室温搅拌，得到化合物(7)将化合物4a在氮气保护下溶于无水二氯甲烷，然后加热回流，缓慢加入Et3N，搅拌反应，得到化合物(8)氮气保护下，将化合物4b溶于无水THF中，加入SmI2，室温搅拌得到
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王建浩，李静燕，蒋鹏举，邱琳，李进晨，王车礼，秦玉琴，滕一万，柳丽，周翔，
申请(专利权)人：常州大学，常州千红生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。