本发明专利技术公开了一种式(I)所示表雄酮和去氢表雄酮衍生物及其制备方法，将表雄酮、去氢表雄酮依次通过羟基保护、C-16位酰基化、关环反应、C-3位羟基修饰合成了一系列C-16、C-17位稠合吡唑环、异恶唑环、氨基嘧啶环、噻二唑环衍生物。本发明专利技术还提供了该类表雄酮和去氢表雄酮衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种式(I)所示表雄酮和去氢表雄酮衍生物及其制备方法，将表雄酮、去氢表雄酮依次通过羟基保护、C-16位酰基化、关环反应、C-3位羟基修饰合成了一系列C-16、C-17位稠合吡唑环、异恶唑环、氨基嘧啶环、噻二唑环衍生物。本专利技术还提供了该类表雄酮和去氢表雄酮衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。【专利说明】表雄酮和去氢表雄酮衍生物及其制备方法、及其在制备抗 乳腺癌药物中的应用
本专利技术属于医药及其制备和应用的
，具体涉及一种表雄酮和去氢表雄酮 衍生物及其制备方法和在制备抗乳腺癌药物中的应用。
技术介绍
去氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone, DHEA)是人体外周循环中的最常见的内 源性留体激素，其主要由肾上腺皮质分泌，是生物合成雄激素和雌激素的重要前体物质。 表雄酮是去氢表雄酮在人体代谢过程中的重要中间产物之一。作为合成各种留体激素类药 物的重要中间体，去氢表雄酮和表雄酮及其衍生物的抗肿瘤活性在近些年来受到了越来越 多的关注。有研究表明，体内DHEA具有广泛的生物学活性，可增强机体免疫功能，预防肥胖 症、肿瘤和糖尿病等疾病的发生。去氢表雄酮可以通过诱导肿瘤细胞凋亡与分化，并能与许 多化疗药物协同发挥抗癌功效，同时对于促癌剂诱发的癌变也表现出一定的抑制功能。目 前，从DHEA的衍生物中鉴定出来的Ab iraterone已成为治疗去势抵抗性前列腺癌的重要药 物。随着去氢表雄酮及其衍生物的各种生物学功能及作用机制被进一步阐明，加之去氢表 雄酮成本低廉，来源丰富，所以以表雄酮和去氢表雄酮作为先导化合物，开发新的抗肿瘤药 物越来越受到重视。
技术实现思路
本专利技术提出一种表雄酮和去氢表雄酮衍生物，其结构如式（I)所示： 【权利要求】1. 一种表雄酮和去氢表雄酮衍生物，其特征在于，其结构如式（I)所不：2. 如权利要求1所述的去氢表雄酮衍生物，其特征在于，其结构如式（1)所示：其中，R = -H、-COOC2H5、-CF3、-CH2OH、-COOH。3. 如权利要求1所述的去氢表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氢表雄酮衍生物如式 (2) 所示：其中，R = -H、-COOC2H5、-C00H。4. 如权利要求1所述的去氢表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氢表雄酮衍生物如式 (3) 所示：5. 如权利要求1所述的去氢表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氢表雄酮衍生物如式 (4)所示： 其中，R = _H、-Ac。6. 如权利要求1所述的去氢表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氢表雄酮衍生物分别 如式（CH16)、式（CH17)、式（CH18)、式（CH19)所示：7. 如权利要求1所述的表雄酮衍生物，其特征在于，所述表雄酮衍生物如式（5)所示：其中，R = -H、-Ac、-S02Me、8. -种去氢表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以去氢表雄酮为原料，经羟基保 护、酰基化反应、关环反应、羟基脱保护、酯基还原、酯基水解反应后，得到如式（CH05)、式 (CH06)、式（CH07)、式（CH08)、式（CH09)、式（CH10)、式（CH13)、式（CH14)、式（CH15)所示 的去氢表雄酮衍生物；所述制备方法的反应路线如下：9. 一种去氢表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以去氢表雄酮为原料，经羟基保 护、缩合反应、关环反应、羟基脱保护反应后，得到如式（CHll)、式（CH12)所示的去氢表雄 酮衍生物；所述制备方法的反应路线如下：10. -种去氢表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以式（CH12)所不的去氢表雄酮 衍生物为原料，分别经IBX氧化、异丙醇铝氧化反应、硼氢化钠还原反应、取代反应后，得到 如式（CH16)、式（CH17)、式（CH18)、式（CH19)所示的去氢表雄酮衍生物；所述制备方法的 反应路线如下 ：11. 一种表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以表雄酮为原料，经羟基保护、缩合反 应、关环反应、羟基脱保护反应后，得到如式（CH20)和式（CH21)表雄酮衍生物；所述制备方 法的反应路线如下：12. -种表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以式（CH21)所示的表雄酮衍生物 为原料，分别与丙酰氯、甲基磺酰氯、丁二酸酐在DMP催化下发生缩合反应，得到如式 (CH22)、式（CH23)、式（CH24)所示的表雄酮衍生物；所述制备方法的反应路线如下：13. -种表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以式（CH21)所示的表雄酮衍生物 为原料，分别与N-Boc-甘氨酸、N-Boc-4-氨基丁酸、N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-D-脯氨酸、 N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-3-哌啶甲酸在DMAP和EDCI的作用下发生缩合反应，得到如式 (CH25)、式（CH26)、式（CH27)、式（CH28)、式（CH29)、式（CH33)所示表雄酮衍生物；所述制 备方法的反应路线如下：14. 一种表雄酮衍生物的制备方法，其特征在于，以式（CH21)所示的表雄酮衍生物为 原料，分别与烟酰氯、异烟酰氯、吡嗪酰氯在DMP催化下发生缩合反应，得到如式（CH30)、 式（CH31)、式（CH32)所示的表雄酮衍生物；所述制备方法的反应路线如下：15. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述羟基保护反应所用的保护基为叔丁 基二甲基硅基，所用碱为咪唑、2, 6-二甲基吡陡，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所述酰 基化反应所用的试剂包括甲酸乙酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯、三氟乙酸乙酯，反应温度 在-KTC?150°C之间；所述关环反应所用试剂包括盐酸肼、盐酸羟胺、盐酸胍；所述脱TBS 保护所用的试剂包括盐酸乙醚溶液、盐酸乙酸乙酯溶液，所用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙 酯，反应温度为-KTC?KKTC。16. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述羟基保护反应所用的试剂为乙酸酐， 所用催化剂为4-N，N-二甲基吡啶；所述脱酯基保护所用的碱为碳酸钾、氢氧化钠。17. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述氧化反应所用的试剂为IBX、异丙醇 铝；所述还原反应所用的试剂为硼氢化钠。18. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述酰化反应所用的试剂为酸酐、酰氯； 所用催化剂为4-二甲氨基吡啶；所用溶剂为二氯甲烷。19. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述酰化反应所用的试剂为有机酸；所用 缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI);所用催化剂为4-N，N-二甲基吡 啶（DMAP)U-羟基苯并三氮唑（HOBt)。20. 如权利要求1?7之任一项所述的去氢表雄酮衍生物和表雄酮衍生物在制备抗乳 腺癌药物中的应用。21. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述表雄酮和去氢表雄酮衍生物抑制乳 腺癌细胞的增殖，诱导乳腺癌细胞的凋亡。【文档编号】A61K31/58GK104497095SQ201410682215【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日 【专利技术者】仇文卫, 崔海伟, 彭世鸿, 刘明耀, 易正芳 申请人:华东师范大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种表雄酮和去氢表雄酮衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：式(I)中，所述H为五元杂环或六元杂环；所述R为‑H、‑COOC2H5、‑CF3、‑CH2OH、‑COOH、‑Ac、‑SO2Me、
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，崔海伟，彭世鸿，刘明耀，易正芳，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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