杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法技术

在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物，例如由在此提供的化学式描述的那些，涉及药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法致谢本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的授权号DC010204下在政府支持下完成的。政府在本专利技术中具有某些权利。相关申请的交叉引用本申请要求于2012年7月27日提交的美国临时申请号61/676,483、于2012年8月30日提交的美国临时申请号61/694,997、于2012年10月19日提交的美国临时申请号61/715,985以及于2013年3月11日提交的美国临时申请号61/776,029的优先权，所有临时申请特此通过引用而以其全部内容结合。领域在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物(例如由在此提供的化学式描述的那些)、药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。背景神经营养素和生长因子调节外周和中枢神经系统的发育与维持。脑衍生的神经营养因子(BDNF)是一种神经营养素家族成员，该家族包括神经生长因子(NGF)、NT-3和NT-4/5。结合至其同源受体TrkB的BDNF通过酪氨酸残基的构象变化和自磷酸化触发其二聚化，从而引起三种主要信号传导途径的活化-丝裂原活化蛋白(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)。多个研究已经显示出BDNF和TrkB与以下病症之间的联系，例如抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征以及痴呆连同神经性厌食和神经性贪食。参见Dwivedi(德维韦迪)，NeutopsychiatricDiseaseandTreatment(神经精神疾病与治疗)，2009，5:433-49；Xiu(修)等人，ProgressinNeuro-PsychopharmacologyandBiologicalPsychiatry(神经精神药理学与生物精神病学进展)，2009，33(8):1508-12；Maina(马伊纳)等人，JournalofAffectiveDisorders(情感障碍杂志)，2010，122(1-2):174-8；Zuccato(祖卡托)等人，NatureReviewsNeurology(自然评论神经学)，2009，5(6):311-22；Zajac(扎亚茨)等人，2010，Hippocampus(海马)20(5):621-36；Zeev(泽埃夫)等人，Neurology(神经学)，2009，72(14):1242-7；Arancio(阿兰西奥)等人，2007，CurrentOpinioninNeurobiology(神经生物学当前观点)，17(3):325-30；Mercader(梅卡德尔)等人，Neuropsychobiology(神经精神生物学)，2007，56(4):185-90；Kaplan(卡普兰)等人，InternationalJournalofEatingDisorders(进食障碍国际杂志)，200841(1):22-8。已经报道，某些7,8-二羟黄酮衍生物促进神经发生并且展示出潜在的抗抑郁作用。参见Liu(刘)等人，JMedChem(药物化学杂志)，2010，53(23)，第8274-8286页。还参见WO/2010/011836、WO/2010/107866和WO2011/156479。由于7,8-二羟黄酮衍生物是含儿茶酚和苯基的化合物，它们在氧化、葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化后易于在循环系统中被清除。因此，对于鉴定具有改进的药代动力学特性的改进的黄酮衍生物存在需要。类黄酮化合物的保健益处已经报道于多种参考文件中，包括神经保护和抗癌特性。参见Chiruta(基鲁塔)等人，2012，JournalofMedicinalChemistry(药物化学杂志)，55，378-89；Sousa(苏萨)等人，2012，EuropeanJournalofOrganicChemistry(欧洲有机化学杂志)，1，132-43；Sivakumar(西瓦库马)等人，PCT申请号US2010/0179210。先前还已经伴随披露的其荧光性和生物学活性的报道合成了3-羟基喹诺酮化合物的衍生物。参见Yushchenko(尤先科)等人，2006，TetrahedronLetters(四面体通讯)，47，905-8；Krejci(克雷西)等人，PCT申请号US2010/0022587。特此引用的参考文件并非对现有技术的承认。概述在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物(例如由在此提供的化学式描述的那些)、药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。在某些实施例中，本披露涉及一种包括化学式I的化合物：或其盐、前药或酯，其中X是O、S、或NH；Z是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡咯烷基；R1独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子形成一个任选地被R15取代的5元杂环，例如咪唑基；R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。在某些实施例中，本披本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式I的化合物：或其盐、前药或酯，其中，这些虚线是单键或双键；X是O、S、或NH；A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基；R1独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子形成一个任选地被R15取代的5元杂环；R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N‑甲基‑N‑乙基氨基、乙酰基氨基、N‑甲基氨基甲酰基、N‑乙基氨基甲酰基、N,N‑二甲基氨基甲酰基、N,N‑二乙基氨基甲酰基、N‑甲基‑N‑乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N‑甲基氨磺酰基、N‑乙基氨磺酰基、N,N‑二甲基氨磺酰基、N,N‑二乙基氨磺酰基、N‑甲基‑N‑乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.27 US 61/676,483;2012.08.30 US 61/694,997;1.一种具有化学式I的化合物：或其盐，其中，X是O；A是吡咯烷基；R1和R2形成咪唑基或吡咯基，且所述咪唑基上的CH的氢任选地被C1-C6烷基取代；R4、R5两者为氢，或它们中的一个为卤素且另一个为氢，且R3、R6、R7、R8及R9是氢；或者R3、R4、R5、R6和R8为氢，且R7和R9为卤素。2.如权利要求1所述的化合物，具有化学式IA或其盐，其中X是O；A是吡咯烷基；Z是N；R4、R5两者为氢，或它们中的一个为卤素且另一个为氢，且R3、R6、R7、R8、R9及R14是氢，且R13是氢或C1-C6烷基；或者R3、R4、R5、R6、R8及R14是氢，R7和R9为卤素，且R13是氢或C1-C6烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中R13是氢、或甲基。4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，以及2-甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，或其盐。5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：8-(3,5-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，或其盐。6.一种药物组合物，包括一种如在权利要求1-5中任一项所述的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该药物组合物处于片剂、胶囊剂、丸剂或注射用溶液的形式。8.如权利要求6或7所述的药物组合物在生产用于预防或治疗受试者的BDNF和TrkB相关疾病或病症的药物中的用途。9....

【专利技术属性】
技术研发人员：叶克强，
申请(专利权)人：爱默蕾大学，
类型：发明
国别省市：美国;US