促生长素抑制素受体激动剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及形成以下各项的低粘度混合物的组合物：a)20-50重量％至少一种二酰基甘油；b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)5-15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；d)1至20重量％极性溶剂；e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；f)任选至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；其中预制剂形式在与过量含水流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构。本发明专利技术还涉及包括施用此类组合物的治疗方法，以及含有所述制剂的预填充的施用装置和药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促生长素抑制素受体激动剂制剂专利
本专利技术涉及用于原位产生用于控制释放肽活性剂的组合物的制剂前体(预制剂)，以及使用此类制剂治疗的方法。具体地，本专利技术涉及用于胃肠外施加的两亲性组分和至少一种肽活性剂(包括帕西瑞肽)的高负载预制剂，其在暴露于含水流体诸如体液时经历相转变，从而形成控制释放的组合物。专利技术背景包括药品、营养品、维生素等的许多生物活性剂具有“功能窗口”。也就是说，存在可以发现这些剂提供一些生物效应的浓度范围。当在机体适当部位中的浓度(例如，局部或者如通过血清浓度说明的)降至低于某一水平时，所述剂可能不产生有益效应。类似地，一般存在一个上限浓度水平，在其之上增加浓度不产生进一步的益处。在一些情况下，增加浓度高于特定水平导致不希望或甚至危险的效应。一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗口，并因此可以非经常性地施用，在长时段(例如6小时至数天)保持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率高和/或功能窗口窄，因此为了将生物浓度维持在该窗口之内，需要规律的(或甚至连续的)小量剂量。这在希望或必需非口服施用途径(例如胃肠外施用)的情况下可能是特别困难的，因为自施用可能是困难的，并因此导致不方便和/或差的依从性。在这种情况下，通过单次施用以在需要活性的整个时段内提供治疗水平的活性剂将是有利的。在使用肽(包括蛋白)治疗受试者的各种疾病状态以及预防和改善受试者的一般健康状态和幸福感方面存在巨大潜力。然而，施用的肽剂的性能一般由于差的生物利用度而受到限制，而差的生物利用度由肽和蛋白在生物流体中的快速降解引起。这增加了必须施用的剂量，并且在许多情况下限制了有效的施用途径。这些效应被肽和蛋白通常有限的跨生物膜的通透性进一步加剧。施用给哺乳动物机体(例如口服、肌内等)的肽和蛋白经受机体内存在的各种蛋白水解酶和系统的降解。公知的肽酶活性部位包括胃(例如，胃蛋白酶)和肠道(例如，胰蛋白酶、糜蛋白酶和其它)，但在机体内发现其它肽酶(例如，氨肽酶、羧肽酶等)。口服施用时，胃和肠的降解减少了可能通过肠表面内衬潜在地吸收的肽或蛋白的量，从而降低了它们的生物利用度。类似地，哺乳动物血流中游离的肽和蛋白也经受酶降解(例如，通过血浆蛋白酶等)。一些经历治疗的患者通常需要维持相当时段的治疗剂量和/或持续多月或多年的治疗。因此，允许较长时段负载和控制释放较大剂量的贮库系统相对于常规递送系统将提供相当大的优势。肽可以通过由生物可降解聚合物微球组成的系统诸如Alkermes递送系统来递送。此类聚合物微球制剂一般必须借助相当大的针头、通常是20号或更粗的针头来施用。由于所使用的通常是聚合物悬浮液的聚合物给药系统的性质，这是必要的。显然，提供低粘度系统诸如均质溶液、细颗粒分散液或L2相将是有利的，其可以容易通过细针头来施用，从而减少患者在过程中的不适。这种施用的容易性在患者将进行自施用方案并且可能已经每天自施用数次的情况下是特别重要的。提供持续数日但施用起来足够复杂而必需专业护理人员处理的持续制剂对于每日两次或每日一次自施用的所有患者而言不是有利的，并且可能成本更高。提供产生足够长持续时间以证明专业护理人员随访施用是合理的制剂和/或可以自施用的制剂，并且减少专业护理人员或患者在实际施用之前的准备时间都是重要的问题。通常用于降解缓释制剂的聚乳酸酯、聚乙醇酸酯和聚乳酸酯-聚乙醇酸酯共聚物也是至少一些患者中的一些刺激的原因。具体地，这些聚合物通常含有一定比例的酸性杂质，诸如乳酸和乙醇酸，其在施用时会刺激注射部位。当聚合物之后分解时，乳酸和乙醇酸是降解产物，使得引起进一步刺激。由于粗针头施用和刺激性内容物的组合效应，施用部位的不适和结缔疤痕组织的形成要比希望的大。从药物递送的角度，聚合物贮库组合物一般具有如下缺点：仅接受相对低的药物载量并具有“突释/滞后”释放曲线。聚合物基质，特别当作为溶液或预聚合物施加时，在组合物首次施用时引起药物释放的初始突释。随后是低释放时期，同时基质开始降解，最后是释放速率增加至希望的持续曲线。这种突释/滞后释放曲线可以引起活性剂体内浓度在施用后立即突释高于功能窗口，接着在滞后期下降通过功能窗口下限，然后达到持续功能浓度持续一段时间。显然，从功能和毒理角度来看，这种突释/滞后释放曲线是不希望的并且可能是危险的。这还可能由于“峰”点不良作用的危险而限制可能提供的平衡浓度。滞后期的存在可能进一步需要在贮库治疗开始时期使用重复注射的补充给药，以在贮库提供的活性剂浓度是亚功能性的时候维持治疗剂量。特别是对于某些多肽，有利的是施用最小化组合物时的即时“突释”效应以避免诸如低血糖的副作用。特别受益于极“低突释”、稳定的体内浓度的一类肽激素是促生长素抑制素类似物，诸如帕西瑞肽(SOM230)。体内测试表明，这些肽当维持在稳态血浆浓度时并且作为调节激素是特别有益的，帕西瑞肽特别可能受益于稳定的血浆水平。这不仅表明贮库组合物在避免施用时浓度“峰值”和/或重复每日给药方面是有利的，而且进一步表明这种贮库组合物应该具有在治疗期间尽可能平的释放曲线。控制释放制剂通常产生于例如植入剂或注射珠形式的生物相容性聚合物。目前领先的帕西瑞肽制剂，例如(帕西瑞肽LAR)，包括(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物的微粒。聚合物微球制剂一般必须借助相当大的针头(通常是20号或更粗的针头)来施用。由于所使用的通常是聚合物悬浮液的聚合物给药系统的性质，这是必要的。提供低粘度系统例如均质溶液、细颗粒分散液或L2相将是有利的，其可以容易通过细针头来施用，从而减少患者在过程中的不适。这种施用容易性在患者将自施用时是特别重要的，而且还减少了专业护理人员进行施用时的负担。此外，制备PLGA微珠和悬浮液对于某些现有的贮库系统是相当困难的。具体地，因为珠是粒子，它们一般不能被过滤灭菌，而且因为PLGA共聚物在升高的温度下熔化，它们不能被热处理灭菌。结果，复杂的制备过程必须在无菌下进行。生物可降解聚合物微球的其它问题包括复杂的注射前复溶和有限的储存稳定性，这都归因于递送系统和/或活性剂的聚集和降解。已经描述了某些肽的基于脂质的缓慢释放的组合物。例如，WO2006/131730公开了GLP-1及其类似物的脂质贮库系统。这是高度有效的制剂，但是制剂中可以包含的活性剂的浓度受到其溶解度的限制。显然，更高浓度的活性剂使得具有更长持续时间的贮库产品、维持更高全身浓度的产品和具有较小注射体积的产品的可能性，所有这些因素在适当的情况下都是相当有利的。因此，相当有价值的是建立基于脂质的贮库制剂中可以包含更高浓度活性剂的方式，并且鉴别从负载、稳定性、制备和/或控制释放的角度上特别有效的活性剂和递送系统的组合。本专利技术人现在已经确立，通过提供在低粘度相(例如分子溶液或L2(反胶束)相)中包含至少一种中性二酰基甘油、至少一种磷脂酰胆碱、至少一种生物相容性有机一元醇溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种肽活性剂(包括帕西瑞肽(SOM230))和任选至少一种抗氧化剂的预制剂，可以产生解决已知贮库制剂的许多缺点并且可用于提供帕西瑞肽活性剂的控制释放的预制剂。通过使用小心选择的比率的具体组分，并且特别是帕西瑞肽、醇和极性溶剂的混合物，可以产生具有超过之前脂质控制释放制剂的性能的性质组合并且提供超越已知组合物例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预制剂，其包含以下各项的低粘度混合物：a)20‑50重量％至少一种二酰基甘油；b)20‑54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)5‑15重量％至少一种生物相容的有机一元醇溶剂；d)1至20重量％极性溶剂e)5至150mg/ml至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂，包括帕西瑞肽；f)任选至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；其中所述预制剂在与过量含水流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.25 EP PCT/EP2012/059917;2012.11.28 US 61/71.一种预制剂，其包含以下各项的低粘度混合物：a)20-50重量％至少一种二酰基甘油，其包含选自以下的两个非极性尾基团：具有12个碳原子和0个不饱和度的月桂酰基、具有14个碳原子和0个不饱和度的肉豆蔻酰基、具有16个碳原子和0个不饱和度的棕榈酰基、具有16个碳原子和0个不饱和度的植烷酰基、具有16个碳原子和1个不饱和度的棕榈油酰基、具有18个碳原子和0个不饱和度的硬脂酰基、具有18个碳原子和1个不饱和度的油酰基、具有18个碳原子和1个不饱和度的反油酰基、具有18个碳原子和2个不饱和度的亚油酰基、具有18个碳原子和3个不饱和度的亚麻酰基、具有20个碳原子和4个不饱和度的花生四烯酰基、具有22个碳原子和0个不饱和度的山萮酰基和具有24个碳原子和9个不饱和度的二十四烷酰基基团；b)20-54重量％至少一种磷脂酰胆碱(PC)；c)0.1-35重量％乙醇；d)1至20重量％丙二醇；e)5至150mg/ml包括帕西瑞肽的至少一种肽促生长素抑制素受体激动剂；f)任选至少一种抗氧化剂；其中组分a∶b的比率在40∶60至54∶46的范围内；其中所述预制剂具有在20℃时1至1000mPas的粘度；以及其中所述预制剂在与过量含水流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构。2.如权利要求1所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂由帕西瑞肽组成。3.如权利要求1所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂包括氯化帕西瑞肽、乙酸帕西瑞肽、扑酸帕西瑞肽或酒石酸帕西瑞肽。4.如权利要求1所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂由氯化帕西瑞肽、乙酸帕西瑞肽、扑酸帕西瑞肽或酒石酸帕西瑞肽组成。5.如权利要求1所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂由扑酸帕西瑞肽组成。6.如权利要求1所述的预制剂，其中所述肽促生长素抑制素受体激动剂由帕西瑞肽和奥曲肽组成。7.如权利要求1所述的预制剂，其中所述预制剂包含10至100mg/ml范围内的肽促生长素抑制素受体激动剂剂量。8.如权利要求7所述的预制剂，其中所述预制剂包含10至70mg/ml范围内剂量的扑酸帕西瑞肽。9.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分a)包括二油酸甘油酯(GDO)。10.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分a)由二油酸甘油酯(GDO)组成。11.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)包括大豆PC。12.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)由以下组成：大豆PC。13.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)包括以下：具有至少95％PC头基和至少95％的具有0至3个不饱和度的C16至C20酰基链的PC。14.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)由以下组成：具有至少95％PC头基和至少95％的具有0至3个不饱和度的C16至C20酰基链的PC。15.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分d)以8-15重量％的量存在。16.如权利要求1或2所述的预制剂，其中所述抗氧化剂f)是抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、EDTA或柠檬酸。17.如权利要求1或2所述的预制剂，其中不包括所述抗氧化剂并且组分b)包括以下：DOPC；DPPC；DSPC；MPPC；MSPC；PMPC；POPC；PSPC；SMPC；SOPC；SPPC及其混合物。18.如权利要求1或2所述的预制剂，其中不包括所述抗氧化剂并且组分b)由以下组成：DOPC；DPPC；DSPC；MPPC；MSPC；PMPC；POPC；PSPC；SMPC；SOPC；SPPC及其混合物。19.如权利要求17所述的预制剂，其中组分b)包括DOPC。20.如权利要求17所述的预制剂，其中组分b)由DOPC组成。21.如权利要求1或2所述的预制剂，其中所述预制剂不包括聚氧化乙烯接枝脂质。22.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分a)以30-43重量％的水平存在。23.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)以30-45重量％的水平存在。24.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分c)以0.1-12重量％的水平存在。25.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组分d)以1.2至20重量％的水平存在。26.如权利要求25所述的预制剂，其中组分d)以5至20重量％的水平存在。27.如权利要求25所述的预制剂，其中组分d)以...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡塔林·尼斯托尔，马库斯·约翰松，弗雷德里克·蒂贝里，
申请(专利权)人：卡穆鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE