【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及支链的二氮杂酮类化合物，其作为SMAC蛋白结合细胞凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子可用于改善、治疗或控制癌症，尤其是实体瘤。这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致半胱天冬蛋白酶级联反应的激活或再激活，由此，这些化合物可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
技术介绍
癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。细胞凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如，化疗或辐射)联系起来，并且与癌症的发病率和进展联系起来。参见，例如，E.Dean等人，“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target，”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11)：1459-1471...
【技术保护点】
式I化合物，或其药学上可接受的盐其中W选自H和C1‑6‑烷基，其可任选地被1‑3个氘原子取代；Y为C1‑6‑烷基，其任选地被OR6取代，R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自H和氰基；R4为C1‑6‑烷基；R5选自以下基团a)C1‑6‑烷基，其可任选地被SO2R6和OR6取代，b)杂环基，和c)芳基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代；Z选自以下基团a)芳基，其可任选地被C1‑6‑烷基、OR6、卤素和可任选地被卤素取代的芳基取代，b)杂芳基，其可任选地被C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基、OR6、卤素、氧代基团和可任选地被氰基取代的芳基取代，和c)与杂环基稠合的芳...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.19 US 61/702,7651.式I化合物，或其药学上可接受的盐
其中
W选自H和C1-6-烷基，其可任选地被1-3个氘原子取代；
Y为C1-6-烷基，其任选地被OR6取代，
R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自H和氰基；
R4为C1-6-烷基；
R5选自以下基团
a)C1-6-烷基，其可任选地被SO2R6和OR6取代，
b)杂环基，和
c)芳基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代；
Z选自以下基团
a)芳基，其可任选地被C1-6-烷基、OR6、卤素和可任选地被卤素取
代的芳基取代，
b)杂芳基，其可任选地被C1-6-烷基、C3-7-环烷基、OR6、卤素、氧
代基团和可任选地被氰基取代的芳基取代，和
c)与杂环基稠合的芳基，其中所述芳基可任选地被OR6和卤素取代，
而该杂环基可任选地被氧代基团取代，和
d)杂环基；
R6选自H和C1-6-烷基，其可任选地被卤素和氘取代；和
R7为C1-6-烷基。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为C1-6-烷基。
3.权利要求2的化合物，其中W为甲基。
4.权利要求1-3中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-6-
\t烷基。
5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为甲基或乙基。
6.权利要求1-5中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和
R3为H。
7.权利要求1-5中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H且
R2或R3中的一个为氰基，另一个为H。
8.权利要求1-7中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
9.权利要求1-8中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-6-
烷基，其可任选地被SO2R6或OR6取代，且R6为甲基。
10.权利要求1-8中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为杂
环基。
11.权利要求10的化合物，其中R5为四氢吡喃基。
12.权利要求1-8中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为芳
基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代。
13.权利要求12的化合物，其中R5为苯基，其可任选地被C(O)CH3和氰基取代。
14.权利要求1-13中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为芳
基。
15.权利要求14的化合物，其中Z为苯基，其可任选地被OCH3、卤
素和可任选地被卤素取代的苯基取代。
16.权利要求14的化合物，其中Z为萘基，其可任选地被OCH3、卤
素、CH3和OCHF2取代。
17.权利要求1-13中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为杂
芳基。
18.权利要求17的化合物，其中Z选自喹啉基、吲唑基、色烯基和苯
并异唑基。
19.权利要求1-13中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为与
杂环基稠合的芳基。
20.权利要求1-19中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为
甲基。
21.权利要求1-29中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为
\t甲基。
22.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基和R5为芳基。
23.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-
烷基，其可任选地被OCH3或SO2CH3取代。
24.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基和R5为杂环
基。
25.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-
烷基，其可任选地被SO2CH3或OCH3取代，和Z为芳基。
26.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-
烷基，其可任选地被SO2CH3或OCH3取代，和Z为杂芳基。
27.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为杂环
基，和Z为芳基。
28.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为芳基
和Z为芳基或杂芳基。
29.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为
甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-
烷基，和Z为与杂环基稠合的芳基。
30.权利要求1的化合物，其中R5为C1-6-烷基，所述化合物选自：
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)
乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙
酰胺盐酸盐；
(s)-N-((3s，4s)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)
乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙
酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲
基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲
基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰
基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
盐酸盐；
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰
基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)
乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙
酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2s，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲
基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲
基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
盐酸盐；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基
-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-
四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)--(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S，3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基
磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基
氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基
\t磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基
氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰
基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)
丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)
乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙
酰胺盐酸盐；
(s)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)
乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁
酰胺盐酸盐；
(s)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)
乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁
酰胺盐酸盐；
(s)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧
代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(s)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-
氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸
盐；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-
氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸
盐；
(s)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2′-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲
基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
盐酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-(苯并[d]异唑-3-基甲基)4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙
酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰
\t胺2，2，2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((7-氯-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺
酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨
基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴苯并[d]异唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰
基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)
丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
(S)...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·F·唐奈，R·F·凯斯特，Y·楼，J·A·莫里特尼，S·雷米泽夫斯基，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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