【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BACE1抑制剂的二氟-六氢-环戊二烯并噁嗪基类和 二氟-六氢-苯并噁嗪基类
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进 行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱,以及 严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治 疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题,并且也成为这些社会健康体 系的显著经济负担。 AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征:淀粉样蛋白斑块的 出现和神经元纤维缠结(Hardy等S Selkoe2)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也 发现有这两个病理学特征,其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合 蛋白T (MPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间;它们的主要组分为 A0-肽。后者是源于0-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白 水解片段。已经识别出数种形式的APP,其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋 白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。A0 -肽源自APP的相同结构域但是在它们的 N-和C-端不同,主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的A0 -肽 是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链:1)由A 0 -肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病 理学的不变部分;2)Af3-肽对于神经元是有毒的;3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中,在 致病基因 APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的A ...
【技术保护点】
式I化合物,其中R1选自由以下各项组成的组:i)芳基,ii)被1‑4个取代基取代的芳基,所述取代基单独地选自氰基、氰基‑C1‑6‑烷基、卤素、卤代‑C1‑6‑烷氧基、卤代‑C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C1‑6‑烷氧基‑C1‑6‑烷基、C2‑6‑炔基‑C1‑6‑烷氧基、C2‑6‑炔基和C1‑6‑烷基,iii)杂芳基,和iv)被1‑4个取代基取代的杂芳基,所述取代基单独地选自氰基、氰基‑C1‑6‑烷基、卤素、卤代‑C1‑6‑烷氧基、卤代‑C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C1‑6‑烷氧基‑C1‑6‑烷基、C2‑6‑炔基‑C1‑6‑烷氧基、C2‑6‑炔基和C1‑6‑烷基;R2选自由以下各项组成的组:i)氢,ii)C1‑6‑烷基,和iii)卤素;R3选自由以下各项组成的组:i)C1‑6‑烷基,和ii)卤代‑C1‑6‑烷基;R4选自由以下各项组成的组:i)氢,和ii)C1‑6‑烷基,且R5选自由以下各项组成的组:i)氢,和ii)C1‑6‑烷基;n是1或2;或其药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.26 EP 12173690.41. 式I化合物,其中 R1选自由以下各项组成的组: i)芳基, ii)被1-4个取代基取代的芳基,所述取代基单独地选自氰基、氰基-Cp6-烷基、卤素、 齒代-Cp6-烧氧基、1?代-Cp6-烧基、Cp6-烧氧基、Cp6-烧氧基-Cp6-烧基、C2_6-炔基-Cp6-烧 氧基、c2_6-炔基和CV6-烷基, iii)杂芳基,和 iv)被1-4个取代基取代的杂芳基,所述取代基单独地选自氰基、氰基-Cp6-烷基、 齒素、齒代-C1-J5-烧氧基、齒代-Cu-烧基、C1-J5-烧氧基、C1-J5-烧氧基-Cu-烧基、c2_6-炔 基-Cp6-烧氧基、C2_6-块基和Cp6-烧基; R2选自由以下各项组成的组: i)氢, iDCp6-烷基,和iii)卤素; R3选自由以下各项组成的组: DCp6-烷基,和 ii) 齒代-Cu-烧基; R4选自由以下各项组成的组:i)氢,和 iDCp6-烷基,且 R5选自由以下各项组成的组: i)氢,和 iDC^6-烷基; η是1或2 ; 或其药用盐。2. 根据权利要求1的式I化合物,其中R1是被1-2个取代基取代的杂芳基,所述取代 基单独地选自氰基、齒素、齒代-Cp6-烧基和C2_6-炔基-Cp6-烧氧基。3. 根据权利要求1-2中任一项的式I化合物,其中R1选自: i)被1-2个取代基取代的吡啶基,所述取代基单独地选自氰基和卤素, ii)被1-2个取代基取代的吡嗪基,所述取代基单独地选自氰基、卤代-Cp6-烷基和 QmT炔基-Cp6-烧氧基,和 iii)被1-2个卤素取代的噻吩基。4. 根据权利要求1-3中任一项的式I化合物,其中R1是5- 丁 -2-炔基氧基-吡 嗪-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟甲基-吡嗪-2-基、5-氰基-吡 嗪-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-噻吩-2-基或5-(1,1_二氟-乙 基) _啦嘆_2_基。5. 根据权利要求1-4中任一项的式I化合物,其中R2是卤素。6. 根据权利要求1-5中任一项的式I化合物,其中R2是F。7. 根据权利要求1-6中任一项的式I化合物,其中R3是Cη-烷基。8. 根据权利要求1-7中任一项的式I化合物,其中R3是甲基。9. 根据权利要求1-8中任一项的式I化合物,其中R4是氢。10. 根据权利要求1-9中任一项的式I化合物,其中R5是氢。11. 根据权利要求1-10中任一项的式I化合物,其中η是1。12. 根据权利要求1-10中任一项的式I化合物,其中η是2。13. 根据权利要求1-12中任一项的化合物,所述化合物选自由以下各项组成的组: 5- 丁 -2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((4S,4aR,7aR) -2-氨基-5, 5-二氟-4-甲基-4, 4a,5,6, 7, 7a_六氢-环戊二稀并[e] [1,3]卩惡嘆-4-基)_4_氟-苯基]-酰胺、 5-氟甲基-吡嗪_2-甲酸[3-((45,4&1?,7&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4,4&,5, 6, 7, 7a-六氢-环戊二烯并[e][l,3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3...
【专利技术属性】
技术研发人员:汉斯·希尔珀特,
申请(专利权)人:霍夫曼拉罗奇有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士;CH
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