一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种他克莫司混悬型滴眼液的制备方法。该方法包括将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；将除菌过滤后的他克莫司有机溶液加入注射用水中，析出合适粒径的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，除去有机溶剂残留，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液；再与经灭菌后的其余辅料的溶液混合均匀制得。本发明专利技术方法制备的他克莫司混悬型滴眼液，无菌和粒径均符合要求，可以有效增强药物在眼中的滞留性；且本发明专利技术工艺简单合理，适于放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种混悬型滴眼液的制备方法，具体涉及他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，属于药物制剂

技术介绍
结膜炎是眼科最常见和多发的疾病，是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响并不严重，但是当其炎症波及角膜或引起并发症时，可导致视力的损害。目前已有多种滴眼液上市，比如妥布霉素滴眼液、他克莫司滴眼液、奥洛他定滴眼液、酮替芬滴眼液等；其中有些药物是水溶性的，比如妥布霉素，奥洛他定等，有些药物水溶性很差，比如他克莫司；水溶性差的药物在制备混悬型滴眼液时，需要控制粒径，并且滴眼液制剂对无菌要求很高，所以灭菌方法会影响到滴眼液制剂最终的质量。目前在滴眼液制备中常用的降低粒径的方法，主要有气流粉碎、球磨粉碎、冷冻干燥等方法。常用的灭菌方法有干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤除菌法、辐射灭菌法等。他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种疏水性大环内酯类免疫抑制剂，体外应用显示其免疫抑制作用是环孢素的10-100倍，临床上已广泛应用于治疗移植排斥和自身免疫性疾病，2008年日本批准他克莫司滴眼液用于治疗春季卡他性结膜炎。他克莫司几乎不溶于水，文献“中国医院药学杂志2005,14(11)：715-716”报道了他克莫司滴眼液的制备及临床应用，其中他克莫司滴眼液由他克莫司、羟丙甲纤维素、氯化钠和硫柳汞等组成；有文献“中国医院药学杂志2009,29(22)：1951-1952”报道了他克莫司滴眼液的质量控制及稳定性考察，这类滴眼液稳定性很差，经典恒温加速试验预测储存有效期结果表明，他克莫司滴眼液在25℃的有效期仅为46.69天。随着新剂型新技术的研究，他克莫司眼用新剂型有脂质体、环糊精包合物、纳米粒和缓释胶原药膜等。他克莫司脂质体制剂的主要缺点是灭菌消毒困难，制备复杂且成本较高，易氧化产生毒性，所以临床应用较为困难；他克莫司环糊精包合物滴眼液用于眼部局部给药后，眼表药物已被快速清除，药物难以维持较长时间药效；他克莫司纳米粒制剂可以延长药物在角膜的滞留时间并且提高药物进入角膜浓度，但是纳米粒制剂在制备过程中易带入有机溶剂，残留溶剂不被临床所接收；他克莫司缓释胶原药膜是外形类似角膜接触镜的半透明柔软的药膜，由猪或牛巩膜提取而成，其不易实现工业化生产，患者顺应性差。专利CN1069195C公布一种他克莫司混悬组合物的制备方法，将他克莫司与非离子表面活性剂溶于有机溶剂中，向其中加入水，得到平均粒径为5μm或5μm以下的微粒，冷冻干燥得到冻干产品。这种方法制备所得他克莫司微粒的粒径分布宽，粒径偏大；水加入有机溶剂中快速析出大量微粒极易聚集，给后期分散处理工序造成很大困难；水的加入速度对粒径有很大影响，工艺放大不易实现；冻干操作复杂，对设备要求高。且他克莫司对热不稳定，干热、湿热和辐射灭菌均会造成降解，导致杂质含量显著上升。因此，开发一种路线简单合理、适于放大生产，粒径合适并可以达到无菌要求的混悬型滴眼液的制备方法有着非常重要的临床意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包括步骤如下：将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D90小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂除去有机溶剂，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液，再与经灭菌后的辅料的水溶液混合均匀制得无菌的混悬型滴眼液；其中，所述有机溶剂为能与水混溶并能溶解他克莫司的溶剂；所述辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂。优选的，一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，步骤如下：(1)将他克莫司溶于5-30质量倍的有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌过滤后他克莫司的有机溶液加入8-30质量倍的注射用水中(此处析晶用的注射用水：他克莫司的有机溶液＝8-30：1)，析出合适粒径D90小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，洗滤4-6倍体积(以析晶用水计)，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液；所述有机溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种；(2)将助悬剂、渗透压调节剂和防腐剂用注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值4.3-5.5，灭菌；(3)将步骤(1)的他克莫司微粒混悬液加入到步骤(2)的溶液中混合均匀；(4)加注射用水至全量，混合均匀；(5)无菌分装。根据本专利技术的方法，优选的，将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D90小于2μm的他克莫司微粒。更优选D90为0.2-1μm。根据本专利技术的方法，优选的，所述有机溶剂为乙醇或乙酸乙酯。所述有机溶剂与他克莫司的重量比为5～30:1，优选为10～20:1。所述有机溶剂在工艺中使用并最终除去。根据本专利技术的方法，优选的，所述的助悬剂选自卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚卡波菲、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；进一步优选聚乙烯醇或羟丙甲纤维素。助悬剂的用量根据具体种类选定，一般是他克莫司的0.5-20质量倍。所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、甘露醇、甘油、硼酸、硼砂中的一种或几种；进一步优选氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的组合，或者磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的组合。渗透压调节剂的用量按本领域常识选择。所述的防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种；防腐剂一般用量不超过滴眼液的0.01％。所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、三乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。一般是用它们的水溶液。根据本专利技术的方法，优选的，所述过滤除菌用微孔滤膜的孔径为0.15-0.45μm。上述优选技术方案中，步骤(2)所述的灭菌方式为过滤除菌、湿热灭菌或辐射灭菌。进一步优选的技术方案中，所述他克莫司微粒的D90为0.2-1μm。进一步优选的技术方案中，步骤(1)中，将除菌过滤后他克莫司的有机溶液加入注射用水中时，控制加料速度50-75mL/min。在加料速度较快时，采用高速剪切等适当辅助手段，可使有机溶剂快速扩散，析出他克莫司微粒达到所需要的粒度范围。根据本专利技术的方法，优选的，制得的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包括步骤如下：将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D90小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂除去有机溶剂，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液，再与经灭菌后的辅料的水溶液混合均匀制得无菌的混悬型滴眼液；其中，所述有机溶剂为能与水混溶并能溶解他克莫司的溶剂；所述辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂。

【技术特征摘要】
1.一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包括步骤如下：
将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；
将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D90小于5μm的他克莫
司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂除去有机溶剂，使有机溶剂残留小于200ppm，得到
无菌的他克莫司微粒悬浊液，再与经灭菌后的辅料的水溶液混合均匀制得无菌的混悬型滴
眼液；
其中，所述有机溶剂为能与水混溶并能溶解他克莫司的溶剂；
所述辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂。
2.如权利要求1所述的混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)将他克莫司溶于5-30质量倍的有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌过
滤后他克莫司的有机溶液加入8-30质量倍的注射用水中，析出合适粒径D90小于5μm的他
克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，洗滤4-6倍体积(以析晶用水计)，使有机溶
剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液；
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中
的一种或几种；
(2)将助悬剂、渗透压调节剂和防腐剂用注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值
4.3-5.5，灭菌；
(3)将步骤(1)的他克莫司微粒混悬液加入到步骤(2)的溶液中混合均匀；
(4)加注射用水至全量，混合均匀；
(5)无菌分装。
3.如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于将
过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D90小于2μm的他克莫司微粒；
优选D90为0.2-1μm。
4.如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于所
述有机溶剂为乙醇或乙酸乙酯；所述有机溶剂与他克莫司的重量比为10～20:1。
5.如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于所
述的助悬剂选自卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚卡波菲、黄原胶、阿拉伯
胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；...

【专利技术属性】
技术研发人员：李燕，刘晓旭，刘禄娟，李红英，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37