口腔可分散的甘露醇制造技术

本发明专利技术的主题是激光平均容积径D4,3在1与200μm之间的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体，该共凝聚体的特征在于它们具有一种根据试验A所测定的崩解行为，使得所测量的驰豫时间是在30与100秒之间并且溶胀力是在0.8与3.0N之间。

【技术实现步骤摘要】
口腔可分散的甘露醇 本申请是申请日为2009年7月2日、申请号为200980124412. 3、专利技术名称为口 腔可分散的甘露醇的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术的主题是一种具有细粒度的甘露醇与颗粒淀粉的口腔可分散的共凝聚体、 以及还有用于获得此共凝聚体的方法。
技术介绍
制药工业消耗了许多吨的淀粉和甘露醇。这些特别地以干燥形式用作赋形剂，这 些干燥形式例如以用于填充硬明胶胶囊的粉末、待临时地分散或溶解于水中的香粉、口服 固体形式以及片剂为代表。 过去的十年已经看到了便携的药物配制品（可以一直携带并且带到各处的药剂） 的推广。 这些便携的药物配制品更特别地是以口腔可分散的或速溶的形式存在并且具有 在口腔中无需水和咀嚼而在几秒内溶解、熔化或崩解的特性。 常规地它们是根据不同的技术由不同的组合物进行生产的，并且主要是以片剂形 式、冷冻干燥形式并且最近以薄膜形式（称为条带）出售。 这些不同的技术主要包括： -冷冻干燥， -模制（压紧-热模制-闪蒸（flash)-热工艺）， -直接压片， -升华。 这些配制品在过去几年已经改变了许多，因为口腔可分散的形式的制造商在不断 地寻求改善味道、器官感觉、口腔中的崩解时间、溶出度、稳定性、硬度、易碎性等等。 然而，这些改变主要是通过添加多种成分引入的： -通过添加糖和多元醇基础成分（直接压片赋形剂、增甜剂、填充剂等）， -通过添加具有强崩解能力的试剂（通常称为超级崩解剂）和/或通过添加泡 腾剂， -通过添加表面活性剂和/或唾液分泌激活剂。 在口腔可分散的片剂领域，用于评估粉末形式的赋形剂以及由这些粉末的混合所 产生的配制品而言的最重要的特征是： -在制造设备中的流动能力：压片室（即，模具）从料斗的规则进料， -抗磨损性（或非易碎性），以及 -颗粒压紧后的内聚力，这决定了片剂的硬度。 然而，所产生的片剂必须足够硬以经得起破碎，但同时具有良好的崩解特性。 在口腔可分散的片剂的制备中最常遇到的赋形剂之中，可能特别提及的是由以下 物质制成： _甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇和帕拉汀诺尔 (palatinol)， _纤维素、淀粉， -乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖以及帕拉金糖（palatinose)。 微晶纤维素满足了对直接压片赋形剂所预期的所有要求，但是它仍然是难以生产 且相对昂贵的。 它还具有造成片剂在储存过程中在吸水之后硬度的减小的缺点。此外，它在口腔 中造成了一种非常令人不愉快的感觉，一种与粘膜脱水太快的事实相关的窒息感。 淀粉由于其在水中的溶胀能力而具有良好的崩解特性，但是不像超级崩解剂那 样，对于它是这种情况：必须将它大量地掺入，一般大于最终配制品的15%。 淀粉还可以充当稀释剂并且甚至在低浓度下作为一种流动促进剂、或者在它被预 煮时甚至作为一种粘合剂。 在另一方面，由于它的颗粒的小尺寸以及它的低的密度，它具有不流动的缺点。它 的颗粒的高弹性给予了它非常差的压片的能力，这不足以用于生产具有令人满意的硬度的 片剂。 乳糖是一种在片剂技术中广泛使用的稀释剂。它以两种主要形式存在：结晶的形 式和喷雾干燥的形式。 为了改善它的压片特性，已经通过喷雾干燥和凝聚作用将乳糖改性。 喷雾干燥的乳糖是高度可压缩的并且它的颗粒的球形度给予了它令人满意的流 动特性，但是它比起结晶乳糖是较不稳定的并且具有更短的货架期。 此外，它不具有崩解特性。 由喷雾干燥的乳糖所生产的片剂在储存过程中显现淡黄色，这比结晶乳糖一水合 物所显现的更强。 凝聚的乳糖是一种稳定的良好流动的粉末，但是不及喷雾干燥的乳糖可压缩。 乳糖的压片能力仍是不够的但是已经有可能通过向乳糖中加入一种具有更好压 片能力的粘合或稀释性赋形剂（如一种微晶纤维素）来改善它。 然而，微晶纤维素具有以下缺点：是昂贵的、以及在口腔中具有非常使人不愉快的 感觉（如上面已经提到的）、以及所形成的片剂在吸水之后硬度上的减小。 本 申请人:公司就其而言已经在其专利EP 1. 175. 899中提出了淀粉和乳糖颗粒的 一种组合物，该组合物具有减小的易碎性、有效的流动性、良好的压片能力以及令人满意的 崩解特性，同时仅是轻微吸湿性的。 为了获得此类颗粒，本 申请人:公司已经观察到可取的是使用一种淀粉颗粒和乳糖 的混合物通过使用一种适当的工艺而改变它的物理特征使得同时获得适度的易碎性、令人 满意的压片能力以及有效的流动性，同时保留了崩解特性。 在多元醇使用领域中，就本专利技术中将特别陈述的领域（即食品工业中使用的药物 赋形剂以及增量甜味剂）而言，尚未真正提出令人满意的解决方案。 常使用几种粉状多元醇。这些是山梨醇和木糖醇，但尤其是甘露醇。 这是因为甘露醇由于其晶型的低吸湿性质而可以构成一种优异的赋形剂，特别是 它关于活性剂的稳定性而言。 在这些可溶性赋形剂之中，由于甘露醇就活性成分而言非常高的化学惰性以及它 的吸水性的缺乏，它是一种对固体药剂形式赋予了最好的稳定性的赋形剂。 不幸的是，通过使用一种过饱和溶液从水中结晶所得到的产品仍然展现出了过度 的易碎性。 此外，当所述甘露醇含有细颗粒时，从水中结晶的甘露醇的已经中等的流动特性 由于其晶体的正交结构而变得特别差。 这对于装置使用的用于进料的料斗和通道的充填和排空是特别有害的。 为了尝试补救这些困难已经提出了许多解决方案，然而没有给出完全的满意。 在通过喷雾干燥或直接压片生产口腔可分散的片剂的领域，例如，可以提到： _国际专利申请WO 98/52541，它描述了由低密度颗粒生产的速溶咀嚼片剂，这些 低密度颗粒是通过低密度成分（如水溶性碳水化合物如甘露醇）的喷雾干燥或者压紧而得 到的，但是需要添加碱土金属盐（除其他之外，碳酸钙、碳酸镁）， -专利EP 743. 850,它使用了这种喷雾干燥技术来生产速溶片剂。 然而，这些片剂是通过将水解明胶、非水解明胶、作为填充剂的甘露醇（60%至 96% )以及充当一种或多种药物活性剂的颗粒性支撑基质的一种颗粒性多孔粉末的一个 混合物进行喷雾干燥而生产的。 除了使用明胶之外，还可以添加其他成分，如崩解剂； -国际专利申请WO 93/01805覆盖了在小于60秒内崩解的多颗粒片剂，这些片剂 包括一种活性物质，但是必须包括至少一种超级崩解剂（交联羧甲基纤维素或交联聚乙烯 吡咯烷酮）以及至少一种溶胀剂（淀粉、改性淀粉或微晶纤维素）以及任选地一种直接压 片糖。 该活性物质是多颗粒的并且是处于包被的微晶体或包被的微颗粒的形式。 -国际专利申请WO 02/69934描述了一种快速崩解制剂，是由一种活性剂与一种 粉状粉末（甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇）的混合物制备的，其颗粒具有在5与150 m 之间的平均直径。 该粉状粉末是通过喷雾干燥制备的，但必须还包含一种超级崩解剂。 -专利申请WO 00/47233覆盖了一种片剂制品，包括一种活性成分、一种淀粉、一 种选自甘露醇和乳糖的水溶性赋形剂的物理混合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
激光平均容积径D4，3为1‑200μm且为β晶型的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体，其中所述共凝聚体的甘露醇/淀粉的比率为90/10‑50/50，且所述共凝聚体的激光平均容积径D4，3为60‑500μm，其特征在于它们根据试验C提供在小于40kN的压缩力下硬度为100N‑110N的片剂，其中所述试验C由如下步骤组成：将98％的所述共凝聚体以及2％的硬脂酸镁混合；在配备有直径16mm的平冲头的仪器交互压机上将如此得到的混合物压片；设定以生产1000mg±20mg的片剂；这些片剂的硬度在硬度计上测量。

【技术特征摘要】
2008.07.04 FR 08545841. 激光平均容积径D4, 3为1-200 且为0晶型的甘露醇与颗粒淀粉的共凝聚体， 其中所述共凝聚体的甘露醇/淀粉的比率为90/10-50/50,且所述共凝聚体的激光平均容 积径D4, 3为60-500 y m，其特征在于它们根据试验C提供在小于40kN的压缩力下硬度为 100N-110N的片剂，其中所述试验C由如下步骤组成：将98%的所述共凝聚体以及2%的硬 脂酸镁混合；在配备有直径16mm的平冲头的仪器交互压机上将如此得到的混合物压片；设 定以生产1000mg±20mg的片剂；这些片剂的硬度在硬度计上测量。2. 如权利要求1所述的共凝聚体，其特征在于它们具有根据试验B所测量的粘度，当以 按重量计42. 8%的浓度悬浮放置在水中时该粘度具有2. 0-10. OmPa. s的值，其中所述试验 B由如下步骤组成：在20°C的温度下监测甘露醇与淀粉的共凝聚体在水中的悬浮液的粘度 的改变，持续15分钟的时间段，借助流变仪进行。3. 如权利要求1或2所述的共凝聚体，其特征在于它们提供在小于40kN的压缩力下硬 度为100N-110N的片剂。4. 如权利要求1所述的共凝聚体，其特征在于该甘露醇/淀粉的比率为90/10-50/50， 优选 80/20-65/35。5. 如权利要求1-4任一项所述的共凝聚体，其特征在于该淀粉是选自下组，其组成为： 标准玉米淀粉、特白玉米淀粉以及马铃薯淀粉，它们单独地或组合地取用。6. 如权利要求1-5任一项所述的共凝聚体，所述共凝聚体的特征在于它们的激光平均 容积径 D4, 3 为 60-500 ii m，优选 100-250 ii m。7. 如权利要求1-6任一项所述的共凝聚体，其特征在于由所述共凝聚体制备的片剂根 据试...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴蒂斯特·布瓦，菲利普·勒菲弗，达米安·帕斯，
申请(专利权)人：罗盖特公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR