一次性使用的生物反应器和顶板以及它们的制造方法技术

本发明专利技术涉及一种特别适合用在细胞培养和/或微生物学应用中的优选的平行生物反应器系统中的一次性使用的生物反应器、用于这样的一次性使用的生物反应器的顶板、以及用于制造该一次性使用的生物反应器和顶板的方法。一次性使用的生物反应器包括顶板、尺寸稳定的容器和混合器，顶板(100)和容器(200)围成反应室(400)，混合器(300)具有混合器轴(310)和搅拌构件(320)，所述混合器轴可绕旋转轴线旋转地安装在轴承(500)中，而搅拌构件被扭转刚性地固定到混合器轴(310)。混合器(300)和轴承(500)被完全地设置在反应室(400)之内，混合器轴(310)具有磁性部(311、311’)，磁性部以在轴向方向磁性联接到旋转驱动器(600)的方式设置和适配。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种一次性使用的生物反应器，其特别适合用在细胞培养和/或微生物学应用中的优选的平行生物反应器系统中，该一次性使用的生物反应器包括顶板、尺寸稳定的容器和混合器，其中顶板和容器围成反应室，顶板具有面向反应室的内侧和背离反应室并具有多个连接器的外侧，并且混合器具有混合器轴和搅拌构件，混合器轴可绕旋转轴线旋转地安装在轴承中，而搅拌构件被扭转刚性地(tors1nally rigidly,抗扭转地)附接于混合器轴。 本专利技术还涉及一种用于一次性使用的生物反应器的顶板，其中该一次性使用的生物反应器特别适合用在细胞培养和/或微生物学应用中的优选的平行生物反应器系统中。 本专利技术还涉及一种用于制造一次性使用的生物反应器的方法，其中该一次性使用的生物反应器特别适合用在细胞培养和/或微生物学应用中的优选的平行生物反应器系统中；以及一种用于制造用于一次性使用的生物反应器的顶板的方法，其中该一次性使用的生物反应器特别适合用在细胞培养和/或微生物学应用中的优选的平行生物反应器系统中。
技术介绍
生物反应器(也常常被称为发酵罐)围成反应室，该反应室中可执行实验室级的生物过程(process)或生物技术过程。例如，这些过程包括在明确的优选最佳的可控且可再现的条件下培养细胞、微生物或小植物。生物反应器大多具有多个连接器，初生物质和次生物质、以及各种各样的仪器(例如传感器)可经由这些连接器被引入反应室，或可连接流体导管，例如具体地诸如充气导管或排气导管。此外，生物反应器一般包括混合器，该混合器的轴可被制成由驱动器旋转，因此扭转刚性地连接到混合器轴的搅拌构件也同样可旋转，从而混合存在于反应室中的物质。也可以使两个或更多个搅拌构件(大多被轴向分隔开)设置于且联接到混合器轴。一个或多个搅拌构件也可与混合器轴形成整体。 生物反应器优选用于生物反应器系统中，优选地用于平行生物反应器系统中，不仅用于细胞培养领域而且用于微生物应用中。例如，平行生物反应器系统在DE 10 2011054 363.5和DE 10 2011 054 365.1中已描述。在这样的生物反应器系统中，多个生物反应器可被并联操作并以更高精度控制。单个生物反应器(即使具有小的操作体积)中能够执行具有好的再现性和可扩展性的高通量实验。本专利技术所涉及的实验室级的生物反应器的体积可达2000ml，或更具体地总反应室体积为350ml，其工作体积在约60ml到约250ml的范围。 例如，在细胞培养领域，这样的平行生物反应器系统被用于基于统计规划方法(实验设计DoE)的过程优化的测试系列、用于工艺工程和研究与开发，例如培养不同的细胞系(诸如中国仓鼠卵巢(CHO)、杂交瘤或NSO细胞系)。在本申请的上下文中，术语“细胞培养”应具体理解为动物或植物细胞在生物体外的营养培养基中的培养。 在微生物学领域，平行生物反应器系统同样也被用于基于统计规划方法(实验设计DoE)的过程优化的测试系列、工艺工程和研究与开发，例如培养各种微生物，特别是细菌或真菌(例如酵母)。 由于大部分实验室中的空间限制，不仅对于生物反应器系统而且对于生物反应器本身，都要争取最小的空间需求和特别小的占地面积。 实验室使用的生物反应器常常由玻璃和/或金属制成，具体地由不锈钢制成，因为生物反应器在不同的使用之间必须杀菌，优选地在高压消毒器中通过蒸汽杀菌。杀菌和清洗可重复使用的生物反应器是复杂的过程。杀菌和清洗过程可受到检验，并需要对每个单独的生物反应器精确地记录。生物反应器中没有被充分杀菌的残留可篡改后续过程的结果，或致使它们无效，以及可引起后续过程瓦解。此外，杀菌过程还可使生物反应器中的个别部件或材料暴露在应力与应变的影响下，并在某些情况下可损害它们。 一次性使用的生物反应器为可重复使用的生物反应器提供了替代物，一次性使用的生物反应器仅用于实现一个生物过程或生物技术过程，之后即被丢弃。通过为每个过程提供新的且优选在生产过程期间杀菌的一次性使用的生物反应器，可以降低(交叉)污染的风险，同时避免了执行和记录先前使用过的生物反应器的无瑕疵的清洗和消毒的需要。一次性使用的生物反应器常被设计成柔性容器，例如袋或具有至少其中部分是柔性的壁的容器，这样的生物反应器的示例在US 2011/0003374A1、US 2011/0058447A1、DE 202007005868U1、US 2011/0058448A1、US 2011/0207218A1、WO 2008/088379A2、US 2012/0003733AU WO 2011/079180A1、US 2007/0253288A1、US2009/0275121A1 和 US2010/0028990A1中被描述。然而，这些具有柔性壁的一次性使用的生物反应器的一个缺点尤其是，它们不能被用在平行生物反应器系统中，平行生物反应器系统被设计用于尺寸稳定的、可重复使用的生物反应器。 而且，由于在不同级别的过程的可扩展性的原因，培养室中定性可比的且具体限定的流体动力学(特别是在搅拌期间)是重要的。该条件不能被具有柔性壁的生物反应器实现，或仅可被大量的额外措施实现。 例如，尺寸稳定的一次性使用的生物反应器从EP 2 251 407A1和US2009/0311776A1中已知。市场上现有的尺寸稳定的一次性使用的生物反应器的示例包括Celligen Blu、Millipore Mobius 和 Sartorius UniVessel? 然而，这些已知的、尺寸稳定的一次性使用的生物反应器一方面价格高昂，另一方面被设计用于制药工艺工程和制药生产工艺。这些生物反应器具体地被用于细胞培养过程，因此被特别设计成适合于这样的细胞培养过程。然而，必须满足微生物学应用中的不同需求，不仅对于市场上的购买价格，而且对于合适的设计和可被使用的材料。因此，现有技术中已知的尺寸稳定的一次性使用的生物反应器不适合用于例如微生物学研究或工艺工程。 因此，本专利技术的目的是提供一种改进的一次性使用的生物反应器和顶板，并详细说明减少或消除一个或多个上述缺点的制造方法。更具体地说，本专利技术的一个目的是提供一种改进的一次性使用的生物反应器，其适合于在细胞培养和微生物学应用两者中使用，并特别适合于在优选的平行生物反应器系统中使用。本专利技术的其他目的是，提供一种廉价生产的一次性使用的生物反应器和顶板，并详细说明了用于制造一次性使用的生物反应器和顶板的简单并有成本效益的方法。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方案，这些目的通过根据权利要求1的一次性使用的生物反应器实现。最初明确说明的这种一次性使用的生物反应器的特征在于，混合器和轴承被完全地设置在反应室中，并且混合器轴具有磁性部，该磁性部以在轴向方向磁性地联接旋转驱动器的方式设置并适配。由于旋转驱动器驱动带有混合器轴和搅拌构件的混合器，所以该旋转驱动器也被称为搅拌驱动器。 一次性使用的生物反应器的特征尤其在于，混合器可被磁性驱动力旋转。该实施例的一个优点是混合器和轴承都完全地被设置在反应室中，即混合器轴无须穿过顶板。这也消除了对混合器轴穿过顶板所通过的孔进行密封的需要。这具有不会由于顶板上的孔洞的不充分密封而累及反应室的无菌状态的优点。另一个优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种一次性使用的生物反应器(1)，特别适合用在细胞培养和/或微生物学中应用的优选的平行生物反应器系统(10)中，所述生物反应器包括顶板、尺寸稳定的容器和混合器，其中，所述顶板(100)和所述容器(200)围成反应室(400)，所述顶板(100)具有面向所述反应室(400)的内侧(101)和背离所述反应室(400)并具有多个连接器(120)的外侧(102)，以及所述混合器(300)具有混合器轴(310)和搅拌构件(320)，所述混合器轴(310)能绕一旋转轴线旋转地被安装在轴承(500)中，所述搅拌构件(320)被扭转刚性地附接于所述混合器轴(310)，其特征在于，所述混合器(300)和所述轴承(500)被完全地设置在所述反应室(400)中，并且所述混合器轴(310)具有磁性部(311、311’)，所述磁性部以能在轴向方向磁性联接到旋转驱动器(600)的方式被设置和适配。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.15 EP 12172304.3;2012.06.15 US 61/660,5541.一种一次性使用的生物反应器(1),特别适合用在细胞培养和/或微生物学中应用的优选的平行生物反应器系统(10)中，所述生物反应器包括顶板、尺寸稳定的容器和混合器，其中，所述顶板(100)和所述容器(200)围成反应室(400),所述顶板(100)具有面向所述反应室(400)的内侧(101)和背离所述反应室(400)并具有多个连接器(120)的外侧(102),以及 所述混合器(300)具有混合器轴(310)和搅拌构件(320),所述混合器轴(310)能绕一旋转轴线旋转地被安装在轴承(500)中，所述搅拌构件(320)被扭转刚性地附接于所述混合器轴(310),其特征在于， 所述混合器(300)和所述轴承(500)被完全地设置在所述反应室(400)中，并且所述混合器轴(310)具有磁性部(311311,),所述磁性部以能在轴向方向磁性联接到旋转驱动器(600)的方式被设置和适配。2.根据前述权利要求所述的一次性使用的生物反应器(1),其特征在于，所述磁性部〈311、311’ )由包括塑料基质和磁性材料的复合材料组成，或者包括这样的复合材料。3.根据任一前述权利要求所述的一次性使用的生物反应器(1),其特征在于， 所述磁性部(3110在垂直于所述混合器轴(310)的平面内具有横截面，所述磁性部在所述横截面的大部分上、优选地在整个横截面上施加磁性力，用于在轴向方向上磁性联接旋转驱动器(600)。4.根据任一前述权利要求或根据权利要求1的前序部分所述的一次性使用的生物反应器(1)，其特征在于，所述轴承(500)被设计为滚柱轴承，所述滚柱轴承(500)优选为带有玻璃滚珠轴承(502)的聚合物滚柱轴承(501)，所述聚合物滚柱轴承(500)优选地包括热塑性塑料滚珠座圈。5.根据任一前述权利要求或根据权利要求1的前序部分所述的一次性使用的生物反应器(1),其特征在于，所述顶板(100)和所述容器(200)永久地彼此连结， 所述顶板(100)由第一材料构成，所述容器(200)由第二材料构成，所述混合器轴(310)和丨或所述搅拌构件(320)由第三材料构成， 所述第一材料和所述第二材料具有比所述第三材料更高的耐热性。6.根据任一前述权利要求所述的一次性使用的生物反应器(1),其特征在于，所述顶板(100)和所述容器(200)具体地通过超声波焊接或红外线焊接而被互相结合或焊接。7.根据任一前述权利要求所述的一次性使用的生物反应器(1),其特征在于，所述顶板(100)为整体结构，其中所述顶板(100)优选地以注射成型工艺制造，并优选在所述顶板的内侧(101)上具有多个伸入所述反应室(400)中的封液管(110)08.根据任一前述权利要求所述的一次性使用的生物反应器(1),其特征在于，所述一次性使用的生物反应器具有轴承座(510),所述轴承座界定用于在所述反应室(400)内容纳所述轴承(500)的轴承室(520),其中，所述轴承座(510)优选借助卡扣、夹持或螺纹连接而优选可拆卸地附接到所述顶板(100)的内侧(101)；或所述轴承座(510)优选地通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂斯·阿诺德，汉兹格哈德·肯恩，N·古尔佐，S·埃克尔曼，S·赛尔兹，J·比斯，C·巩特尔，E·考珀斯基，
申请(专利权)人：艾本德有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE