肝支持系统技术方案

本公开涉及一种用于肝脏置换和/或援助的人工体外系统，包括用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器，该透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注，以及第二中空纤维膜透析器，该透析器允许基本但限定量的白蛋白穿过膜壁并且其接收第一标准血液透析器的血液，并且其中滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离并填充有吸附剂材料，所述吸附剂材料可以包含一种或多种不同的吸附剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝支持系统
本公开涉及一种用于肝脏置换和/或援助的人工体外系统，包括用于对患有肝衰 竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器， 该透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注，以及第二中空纤维膜 透析器，该透析器允许基本但限定量的白蛋白穿过膜壁并且其接收第一标准透析器的血 液，其中滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离并填充有吸附剂材料，所述吸附剂材料可以 包含一种或多种不同的吸附剂。该系统可用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
技术介绍
需要开发或改进用于肝脏置换和/或援助的人工系统和装置，所述系统和装置用 于支持其肝脏具有临界线功能的患者直到他们的肝脏再生或直到获得用于移植的供体肝 脏。如今，现有技术中已知有几种用于该目的的系统。原则上，此类肝脏支持，通常也称为 肝透析，是一种解毒治疗，用于患有各种肝病的患者，如肝肾综合征、失代偿慢性肝病、急性 肝衰竭、肝移植手术后移植物失功、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭或胆 汁郁积中的顽固性搔痒。其类似于血液透析并基于相同的原理。与生物型人工肝装置类似， 其为人工体外肝支持形式。 所谓的肝肾综合征（HRS)是危及生命的医学状况，其包括患有肝硬化或大规模肝 衰竭的个体中肾功能的快速恶化。HRS通常是致命的，除非进行肝移植，尽管多种治疗如透 析能够防止该状况的发展。 HRS能够影响患有肝硬化（无论其病因如何）、严重的酒精性肝炎或大规模肝功能 衰竭的个体，并且通常在肝功能由于急性损伤如感染、胃肠道出血或过量使用利尿药物而 快速恶化时发生。HRS是相对常见的肝硬化并发症，发生在18%的诊断后一年之内的肝硬 化患者中以及39 %的诊断后五年之内的肝硬化患者中。恶化的肝功能据信造成供应肠道 的循环的变化，改变肾脏中的血液流动和血管张力（blood vessel tone)。HRS的肾衰竭是 这些血流变化的后果，而不是对肾造成的直接损伤。已定义了两种形式的肝肾综合征：1型 HRS引起肾功能的快速进行性衰退，而2型HRS与腹水（腹部的流体积累）相关，其不被标 准利尿药物所改善。 例如，肝肾综合征的死亡风险非常高；患有1型HRS的个体的死亡率在短期内超过 50%。该病症仅有的长期治疗选择是肝移植。作为移植前的短期治疗选择，肝透析可以证 明是对患者极其重要的。 肝衰竭中临床综合征的关键问题是毒素的积累不能被衰竭的肝脏清除。基于该假 说，去除亲脂性的、与白蛋白结合的物质如胆红素、胆汁酸、芳族氨基酸的代谢物、中链脂肪 酸和细胞因子对肝衰竭患者的临床进程应当是有益的。 在诸如MARSk系统的肝透析系统中，血液在作为肾和肝透析的组合的体外回路 中清洗。已确立的单独用于肾透析的方法不适用于肝衰竭，因为肾透析仅去除水溶性毒素。 肝脏通常去除与白蛋白结合的毒素。白蛋白是一种在血液中发现的蛋白质，其携带水不溶 性物质，包括毒素。因此，诸如MARSK):系统的系统使用外源性人白蛋白来清洗血液，因为 白蛋白去除在血液中与该外源性白蛋白结合的毒素，这些毒素是肾透析中的水溶液不能去 除的，例如非共轭结合的胆红素、胆汁酸、疏水性氨基酸和脂肪酸。毒素的很大一部分是低 分子量和中等分子量的水溶性分子，其浓度可能会由于肝衰竭和肾衰竭而增加。这些分子 可以通过血液透析而有效地除去。因此，在水溶性的和与白蛋白结合的毒素方面，考虑用 MARSk系统来取代肝脏的解毒功能。该系统的原理已经描述在￡? 0 615 780八1中。 在目前的MARS?系统中，将患者的血液送入中空纤维膜血液透析器中。透析器 的透析液一侧提供干净的人白蛋白，其充当透析液。当患者的血液沿着膜移动时，血液中的 水溶性和与蛋白质结合的毒素被输送穿过膜并进入另一侧的透析液白蛋白溶液中。该膜对 白蛋白以及诸如激素和凝血因子的其它有价值蛋白质是不可渗透的，将它们保持在患者的 循环中。净化的血液随后返回至患者。同时，使携带毒素的白蛋白溶液首先通过低通量透 析器，由此将其再循环。该过程从白蛋白溶液中去除水溶性物质。该白蛋白随后经过活性 炭吸附器，并且在通过去除碳颗粒的过滤器后，经过去除与白蛋白结合的毒素的阴离子交 换器。再循环的白蛋白随后再次进入透析器并再次与毒素结合，该毒素由此能够从患者的 血液中除去。该MARS系统，尽管有效，但是相对复杂，并且需要将外源性白蛋白引入到 该系统中，这令该系统相当昂贵。 另一已知的肝支持系统，Prometheus?系统（FPSA,血楽成分分离与吸附），是基 于跨越可渗透白蛋白的过滤器（AlbuFlow? )的血浆成分分离和血液回路中的高通量透 析。该系统使用所谓的AlbuFlow?膜，其对于较大的蛋白质如白蛋白是可渗透的。在该系 统中，血液首先被泵送穿过AlbuFlow?过滤器，该过滤器保留血细胞和大的蛋白质分子。 然后将血液液体或血浆与白蛋白和较小的蛋白质分子一起供给经过两个吸附器，该吸附器 将毒素与白蛋白分离，并与它们结合。在吸附后，将含有解毒的白蛋白的血浆与AlbuFlow 过滤器所保留的血细胞合并。最后，将血液透析以去除剩余的水溶性毒素，随后将过滤的血 液再次引入到患者体内。该系统不需要二次回路中的外源性白蛋白，因为外源性白蛋白经 由AlbuFlow?膜进入二次回路。Prometheus?系统仍需要血浆成分分离，并仍包括多个 组件，也使该系统相对复杂。 另一种称为SEPET的方法基于选择性血浆过滤，这涉及从患者血液中除去含有 特定分子量范围内的物质（包括毒性物质）的特定血浆成分。该方法已经描述在例如WO 2004/014315 (A2)中。 极为合意的是降低各种现有系统的复杂性和/或改善肝毒素去除的效率，尤其是 在消除某些不需要的分子如未共轭结合的胆红素、胆汁酸和/或IL-6方面。尤其重要的是 设计一种方法或设备，其能够有效地去除与蛋白质结合的肝毒素。已知现有系统在涉及强 结合毒素如未共轭结合胆红素的消除性能方面具有局限性。另外，在急性肝衰竭中促炎性 细胞因子的累积与高死亡率相关。已知IL-6、IL-li3和TNF会诱发肝脏组织的大规模坏死 性炎症。 申请人:现在已经开发了一种用于治疗肝衰竭的装置，该装置简单，并能够免除血 浆成分分离、外源性白蛋白和额外组件如吸附剂套筒，同时实现对多种肝毒素的显著改善 的消除性能。在第一步骤中，将患者的血液灌注通过本领域已知的标准血液透析器，如高通 量透析器。该第一步骤（原则上也可作为第二步骤实施）用于去除水溶性毒素，该步骤已 经减少了血液中的毒素负荷，随后将血液灌注通过第二透析器，第二透析器集中于吸附通 过标准血液透析未能有效去除的毒素。在第二步骤中，任选也在第一步骤中，已经离开第一 透析器的清洁过的血液进入第二过滤器装置的中空纤维，所述装置包含膜，该膜允许基本 但有限量的白蛋白穿过膜壁。将该白蛋白与结合到其上的毒素和无法被高通量透析器除去 的更小血液组分一起送入透析器的滤液空间，在那里与填充该装置的滤液空间并用于去除 与蛋白质结合的毒素、疏水性毒素和水溶性毒素（所有这些可以统称为肝毒素）的特定 吸附剂接触。该滤液空间仅与该中空纤维的内腔空间为本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于对患有肝衰竭的患者进行血液纯化的肝支持装置，其特征在于其包含：(a)第一中空纤维膜透析器(1)，其不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，并且其用患者的血液(6)灌注，其中透析液(9)以与中空纤维(3a)中血液流动相反的方向以连续流方式流经滤液空间(4a)；(b)第二中空纤维膜透析器(2)，其允许基本量的白蛋白穿过中空纤维膜(3b)的膜壁，其中滤液空间(4b)与中空纤维膜(3b)的内腔空间隔离，并且未用任何透析溶液灌注；和(c)颗粒状材料(5)，其填充所述中空纤维膜透析器(2)的滤液空间，其中所述颗粒状材料包含至少一种吸附剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.26 EP 12194166.01. 用于对患有肝衰竭的患者进行血液纯化的肝支持装置，其特征在于其包含： (a) 第一中空纤维膜透析器（1)，其不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，并且其用患者的 血液（6)灌注，其中透析液（9)以与中空纤维（3a)中血液流动相反的方向以连续流方式流 经滤液空间（4a); (b) 第二中空纤维膜透析器（2)，其允许基本量的白蛋白穿过中空纤维膜（3b)的膜壁， 其中滤液空间（4b)与中空纤维膜（3b)的内腔空间隔离，并且未用任何透析溶液灌注；和 (c) 颗粒状材料（5)，其填充所述中空纤维膜透析器（2)的滤液空间，其中所述颗粒状 材料包含至少一种吸附剂。2. 根据权利要求1所述的肝支持装置，其特征在于透析器（2)的中空纤维膜（3b)在水 中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD;在水中的起始保留分子量，基于 右旋糖酐筛分系数，为10至20kD。3. 根据权利要求1或2所述的肝支持装置，其特征在于该中空纤维膜（3a)在水中的截 留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为25至65kD;在水中的起始保留分子量，基于右旋糖酐 筛分系数，为5至10kD。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜（3a) 包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物,其中所述疏水性聚合物选自聚芳醚 砜（PAES)、聚丙烯（PP)、聚砜（PSU)、聚碳酸酯（PC)、聚丙烯腈（PAN)、聚酰胺（PA)、聚四氟 乙烯（PTFE)或其组合，所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二 醇（PEG)、聚乙烯醇（PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物（PP0-PE0)，或包含丙烯腈 和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜（3b) 包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物,其中所述疏水性聚合物选自聚芳醚 砜（PAES)、聚丙烯（PP)、聚砜（PSU)、聚碳酸酯（PC)、聚丙烯腈（PAN)、聚酰胺（PA)、聚四氟 乙烯（PTFE)或其组合，所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二 醇（PEG)、聚乙烯醇（PVA)和聚环...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉尔夫·弗利格，斯蒂芬·阿尔丁格，马库斯·斯托尔，贝恩德·克劳泽，
申请(专利权)人：甘布罗伦迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE