本发明专利技术之涉及透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法及其应用，可有效解决用透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备，及在制备治疗肿瘤药物中的应用问题，通过水热合成法制备二氧化钛纳米管，然后以二氧化钛纳米管为前驱物,利用光照还原煅烧法制备表面修饰Au的二氧化钛纳米管，通过巯金键将巯基乙酸连接在Au掺杂的二氧化钛纳米管上，透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和Au掺杂二氧化钛纳米管表面修饰的巯基乙酸共价连接，在水介质中形成纳米层；透明质酸为分子量等于或低于400kd，并等于或高于600道尔顿，连接臂为碳原子数2-12的亚烷基二胺结构，本发明专利技术靶向性强，可将光动力学治疗、光热治疗、化疗结合起来，更有效的实现癌症的综合治疗。
【技术实现步骤摘要】
一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法及其应用
本专利技术涉及医药，特别是一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤已超过心血管疾病，成为城市居民首要致死病因，严重威胁着人类的生命与健康。目前，医学上普遍釆用化学疗法、放射线疗法和外科手术来治疗癌症。化学疗法通过药物来摧毁癌细胞，但是存在靶向性差和剂量限制毒性的问题；放射线疗法是使用电离辖射杀伤癌细胞并使肿瘤妻缩，可是在临床治疗时正常组织也会受到相应的福射损伤；外科手术是通过切除肿瘤组织来达到治疗癌症的目的，但是其对人体创伤较大，而且常因为癌细胞已经扩散而导致疗效较差。因此，随着光敏物质和激光技术的不断发展，光动力学疗法为癌症治疗提供了一种微创而又有效的治疗途径。二氧化钛(Ti02)是一种常用的光催化剂，具有湿敏、气敏、介电效应、光电转换、光致变色及优越的光催化等性能，因而广泛用于传感器、介电材料、自洁材料等领域。并且相关研究发现，Ti02化学和光稳定性好、对生物体的毒性较小，在细胞水平是一种相当安全的材料，因而近些年来Ti02在作为药物载体进行生物体内光动力学治疗基础研究方面已取得一系列进展，是极有潜力的光动力学治疗材料。而二氧化钛纳米管(TiNTs)较纳米粉体有着更大的比表面积及特异性的中空结构，故在药物载体方面有着更加诱人的应用前景。然而，尽管二氧化钛纳米管(TiNTs)是一种极具潜力的光动力学治疗载体材料，但要实现其在肿瘤治疗中的应用，仍面临诸多挑战，如：二氧化钛作为一种n型半导体，能带隙较宽，光生电子-空穴复合几率较高以及对太阳光利用率较低；在水中稳定性不好，表面能高，生理条件下容易聚沉；在生物体内的相容性有待于进一步改善等。至关重要的是，二氧化钛纳米管本身不具肿瘤细胞靶向性，难以实现药物的靶向转运及高效、低毒的光动力学联合化疗。因此，若能适当将功能化，提高其生物相容性，同时解决其靶向性缺陷，将会大大提高其在医药领域的应用。但至今未见有用透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管及其应用的公开报导。
技术实现思路
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本专利技术之目的就是提供一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法及其应用，可有效解决用透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备，及在制备治疗肿瘤药物中的应用问题。本专利技术解决的技术方案是，该透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法，是通过水热合成法制备二氧化钛纳米管，然后以二氧化钛纳米管为前驱物,利用光照还原煅烧法制备表面修饰Au的二氧化钛纳米管；通过巯金键将巯基乙酸连接在Au掺杂的二氧化钛纳米管上，透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和Au掺杂二氧化钛纳米管表面修饰的巯基乙酸共价连接，在水介质中形成纳米层；所述透明质酸为分子量等于或低于400kd，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸；所述连接臂为碳原子数2-12的亚烷基二胺结构，具体包括以下步骤：(1)二氧化钛纳米管的合成：将NaOH置于烧杯中，加入去离子水，冰浴下搅拌使其溶解，冷却至室温，成质量浓度为40g/100ml的溶液，再加入TiO2纳米颗粒粉末，NaOH与TiO2纳米颗粒粉末的重量比为2000︰1，超声分散15min，140-160℃加热24-35h，冷至室温，再依次用0.1mol/LHCl溶液和去离子水清洗至pH值为7的中性，抽滤，除去液体，得固体物，固体物60℃真空干燥，得干燥物，研磨，成二氧化钛纳米管(TiNTs)，避光保存；(2)Au掺杂二氧化钛纳米管的制备：将氯金酸(AuCl4H)固体加入蒸馏水中搅拌，将其完全溶解，成200mg/ml的溶液，再按照氯金酸中Au与二氧化钛纳米管质量比为1︰50-100加入二氧化钛纳米管，将其避光超声振荡1h，使其分散均匀，再避光搅拌12h，使其充分吸附，将分散液用紫外光照射3h，静置6-8h，过滤，弃去滤液，得固定体，固体物80℃干燥18h，再以速度为2℃/min升温至500℃，保持3h，待冷却至室温，研细，得Au掺杂的二氧化钛纳米管(Au@TiNTs)；(3)巯基乙酸修饰二氧化钛纳米管：将Au掺杂的二氧化钛纳米管加入超纯水溶解成1mg/ml的溶液，向溶液中加入巯基乙酸，每150-200mgAu掺杂的二氧化钛纳米管制成的溶液中加入巯基乙酸10-15mg，避光搅拌24h，透析，抽滤，50℃真空干燥，得巯基乙酸修饰的Au掺杂的二氧化钛纳米管；(4)氨化透明质酸的合成：将180-220mg透明质酸(HA)溶于10-15ml有机溶剂中，45-55℃油浴溶解2-3h，加入400-500mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、260-320mg羟基琥珀酰亚胺，室温活化30min，然后加入到8-12ml浓度为0.5M的亚烷基二胺溶液中，室温反应12-48h，再加入预冷的丙酮进行沉淀，抽滤得沉淀物；沉淀物加水复溶，透析，冷冻干燥得氨化的透明质酸(NH2-HA)；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；(5)透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的合成：将巯基乙酸修饰的Au掺杂的二氧化钛纳米管和氨化透明质酸按照1:1.5-2的质量比溶于反应溶剂中，按照1:1.4-1.8(氨化透明质酸:EDC)的质量比加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1:1.5-2.0(氨化透明质酸:NHS)的质量比加入羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行活化，室温反应12-36h；再加入丙酮进行沉淀，抽滤得沉淀物，加水复溶沉淀物，透析，冷冻干燥即得透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管(HA-Au@TiNTs)；所述的反应溶剂为水、或甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N,N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂，或其它类似溶剂以及其它类似溶剂的混合物。本专利技术采用贵金属(Au、Pt、Pd等)修饰二氧化钛，通过改变体系中的电子分布,影响二氧化钛的表面性质，进而拓展其吸收光谱至可见光，从而改善其光催化活性。在贵金属中，Au较之Pt、Pd价廉易得,毒性小且具有杀菌作用，另外金纳米粒有着卓越的光热转换特性，在近红外光的照射下产热性能较好，这样形成的复合药物载体就成为一种极具潜力的光动力学兼光热治疗载体材料；同时采用具有良好生物相容性、肿瘤细胞靶向性的天然多糖——透明质酸，将其羧基通过简单的亚烷基二胺为连接臂，与巯基乙酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管共价连接，构建了一种新型光热治疗联合光动力学治疗的纳米载体。该载体合成工艺简单，并将二氧化钛纳米管卓越的光催化性能及强大的药物负载特性，金纳米粒显著的光热敏感性，透明质酸独特的肿瘤细胞靶向性、辅助的抗肿瘤活性、良好的生物相容性有机的整合于一体，加之可以物理负载具有抗肿瘤活性的药物，，既可克服传统肿瘤治疗的非靶向性难题，降低治疗过程中对正常组织的损伤，具有高效、可控的优势，并且，其将光动力学治疗、光热治疗、化疗很好的结合起来，更有效的实现癌症的综合治疗，是治疗癌症药物上的创新，经济和社会效益巨大。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术的具体实施方式作详细说明。本专利技术在具体实施中，还可由以下步骤实现：(1)二氧化钛纳米管的合成：称取40gNaOH置于烧杯中，加入去离子水，冰浴搅拌使其溶解，冷却至室温，再加去本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法，其特征在于，通过水热合成法制备二氧化钛纳米管，然后以二氧化钛纳米管为前驱物,利用光照还原煅烧法制备表面修饰Au的二氧化钛纳米管；通过巯金键将巯基乙酸连接在Au掺杂的二氧化钛纳米管上，透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和Au掺杂二氧化钛纳米管表面修饰的巯基乙酸共价连接，在水介质中形成纳米层；所述透明质酸为分子量等于或低于400 kd，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸；所述连接臂为碳原子数2‑12的亚烷基二胺结构，具体包括以下步骤：（1）二氧化钛纳米管的合成：将NaOH置于烧杯中，加入去离子水，冰浴下搅拌使其溶解，冷却至室温，成质量浓度为40g/100ml的溶液，再加入TiO2纳米颗粒粉末，NaOH与TiO2纳米颗粒粉末的重量比为2000︰1，超声分散15min，140‑160℃加热24‑35h，冷至室温，再依次用0.1mol/L HCl溶液和去离子水清洗至pH值为7的中性，抽滤，除去液体，得固体物，固体物60℃真空干燥，得干燥物，研磨，成二氧化钛纳米管，避光保存；（2）Au掺杂二氧化钛纳米管的制备：将氯金酸固体加入蒸馏水中搅拌，将其完全溶解，成200mg/ml的溶液，再按照氯金酸中Au与二氧化钛纳米管质量比为1︰50‑100加入二氧化钛纳米管，将其避光超声振荡1h，使其分散均匀，再避光搅拌12h，使其充分吸附，将分散液用紫外光照射3h，静置6‑8h，过滤，弃去滤液，得固定体，固体物80℃干燥18h，再以速度为2℃/min升温至500℃，保持3h，待冷却至室温，研细，得Au掺杂的二氧化钛纳米管；（3）巯基乙酸修饰二氧化钛纳米管：将Au掺杂的二氧化钛纳米管加入超纯水溶解成1mg/ml的溶液，向溶液中加入巯基乙酸，每150‑200mg Au掺杂的二氧化钛纳米管制成的溶液中加入巯基乙酸10‑15mg，避光搅拌24h，透析，抽滤，50℃真空干燥，得巯基乙酸修饰的Au掺杂的二氧化钛纳米管；（4）氨化透明质酸的合成：将180‑220mg 透明质酸溶于10‑15ml有机溶剂中，45‑55℃油浴溶解2‑3h，加入400‑500mg 1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺、260‑320mg羟基琥珀酰亚胺，室温活化30min，然后加入到8‑12ml浓度为0.5M的亚烷基二胺溶液中，室温反应12‑48h，再加入预冷的丙酮进行沉淀，抽滤得沉淀物；沉淀物加水复溶，透析，冷冻干燥得氨化的透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；（5）透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的合成：将巯基乙酸修饰的Au掺杂的二氧化钛纳米管和氨化透明质酸按照1︰1.5‑2的质量比溶于反应溶剂中，按照氨化透明质酸: 1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺为1︰1.4‑1.8的质量比加入1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺、氨化透明质酸: 羟基琥珀酰亚胺为1︰1.5‑2.0的质量比加入羟基琥珀酰亚胺进行活化，室温反应12‑36h；再加入丙酮进行沉淀，抽滤得沉淀物，加水复溶沉淀物，透析，冷冻干燥即得透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管；所述的反应溶剂为水、或甲酰胺、或N,N‑二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N,N‑二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。...
【技术特征摘要】
1.一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法，其特征在于，通过水热合成法制备二氧化钛纳米管，然后以二氧化钛纳米管为前驱物,利用光照还原煅烧法制备表面修饰Au的二氧化钛纳米管；通过巯金键将巯基乙酸连接在Au掺杂的二氧化钛纳米管上，透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和Au掺杂二氧化钛纳米管表面修饰的巯基乙酸共价连接，在水介质中形成纳米层；所述透明质酸为分子量等于或低于400kd，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸；所述连接臂为碳原子数2-12的亚烷基二胺结构，具体包括以下步骤：（1）二氧化钛纳米管的合成：将NaOH置于烧杯中，加入去离子水，冰浴下搅拌使其溶解，冷却至室温，成质量浓度为40g/100ml的溶液，再加入TiO2纳米颗粒粉末，NaOH与TiO2纳米颗粒粉末的重量比为2000︰1，超声分散15min，140-160℃加热24-35h，冷至室温，再依次用0.1mol/LHCl溶液和去离子水清洗至pH值为7的中性，抽滤，除去液体，得固体物，固体物60℃真空干燥，得干燥物，研磨，成二氧化钛纳米管，避光保存；（2）Au掺杂二氧化钛纳米管的制备：将氯金酸固体加入蒸馏水中搅拌，将其完全溶解，成200mg/ml的溶液，再按照氯金酸中Au与二氧化钛纳米管质量比为1︰50-100加入二氧化钛纳米管，将其避光超声振荡1h，使其分散均匀，再避光搅拌12h，使其充分吸附，将分散液用紫外光照射3h，静置6-8h，过滤，弃去滤液，得固体物，固体物80℃干燥18h，再以速度为2℃/min升温至500℃，保持3h，待冷却至室温，研细，得Au掺杂的二氧化钛纳米管；（3）巯基乙酸修饰二氧化钛纳米管：将Au掺杂的二氧化钛纳米管加入超纯水溶解成1mg/ml的溶液，向溶液中加入巯基乙酸，每150-200mgAu掺杂的二氧化钛纳米管制成的溶液中加入巯基乙酸10-15mg，避光搅拌24h，透析，抽滤，50℃真空干燥，得巯基乙酸修饰的Au掺杂的二氧化钛纳米管；（4）氨化透明质酸的合成：将180-220mg透明质酸溶于10-15ml有机溶剂中，45-55℃油浴溶解2-3h，加入400-500mg1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、260-320mg羟基琥珀酰亚胺，室温活化30min，然后加入到8-12ml浓度为0.5M的亚烷基二胺溶液中，室温反应12-48h，再加入预冷的丙酮进行沉淀，抽滤得沉淀物；沉淀物加水复溶，透析，冷冻干燥得氨化的透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；（5）透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的合成：将巯基乙酸修饰的Au掺杂的二氧化钛纳米管和氨化透明质酸按照1︰1.5-2的质量比溶于反应溶剂中，按照氨化透明质酸:1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺为1︰1.4-1.8的质量比加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、氨化透明质酸:羟基琥珀酰亚胺为1︰1.5-2.0的质量比加入羟基琥珀酰亚胺进行活化，室温反应12-36h；再加入丙酮进行沉淀，抽滤得沉淀物，加水复溶沉淀物，透析，冷冻干燥即得透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管；所述的反应溶剂为水、或甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N,N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。2.一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：（1）二氧化...
【专利技术属性】
技术研发人员：张慧娟，陈倩倩，冀嫣丹，焦晓静，侯琳，张振中，张红岭，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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