作为PDE10抑制剂的三唑并化合物制造技术

本发明专利技术提供式(Ia)和(Ib)的化合物，其中R1，R2，R3和R4如在说明书和权利要求中定义，以及其生理上可接受的盐。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及式(Ia)和(Ib)的化合物其中B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，C3-C5-环烷基，R1和R2独立地选自氢，任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；C1-C7-羟烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂螺环烷基，双环或杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，任选地由C1-C7烷氧基取代的C1-C7-烷基；C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基，-NR9R10和氧代基组成的组的取代基取代；R3选自氢，C3-C5-环烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，杂环烷基，任选地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2)0，1，2-芳基和任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；R4选自任选地由1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，氰基，氨基，硝基，-O-R6-C(O)-R7，-SO2R8，任选地由卤素，C1-C2-烷氧基，杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，R6和R8选自C1-C7-烷基，R7选自杂环烷基，R9和R10独立地选自氢，C1-C7-烷基，-C(O)-O-C1-C7-烷基。进一步地，本专利技术涉及制造上述化合物的方法，包含此种化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。专利技术概述精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的副作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.2005，48(10)，3449-3462)。PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ia)或(Ib)的化合物其中B是C1‑C4‑亚烷基，C2‑C4‑亚烯基，C2‑C4‑亚炔基，C3‑C5‑环烷基，R1和R2，独立地选自氢，任选地由C3‑C5‑环烷基取代的C1‑C7‑烷基；C1‑C7‑羟烷基，C1‑C7‑烷氧基烷基，C1‑C7‑卤代烷基，C3‑C5‑环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂螺环烷基，双环或杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，C1‑C7‑烷基，C1‑C7烷氧基烷基；C1‑C7‑羟烷基，C1‑C7烷氧基，C1‑C7‑卤代烷基，羟基，‑NR9R10和氧代基组成的组的取代基取代；R3选自氢，C3‑C5‑环烷基，C1‑C7‑烷氧基烷基，C1‑C7‑卤代烷基，杂环烷基，任选地由C1‑C7烷氧基取代的‑(CH2)0，1，2‑芳基和任选地由C3‑C5‑环烷基取代的C1‑C7‑烷基；R4选自任选地由1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素，C1‑C7‑烷基，C1‑C7‑羟烷基，C1‑C7‑卤代烷氧基，C1‑C7‑卤代烷基，C3‑C5‑环烷基，氰基，氨基，硝基，‑O‑R6‑C(O)‑R7，‑SO2R8，任选地由C1‑C2‑烷氧基，杂环烷基取代的C1‑C2‑烷氧基，R6和R8选自C1‑C7‑烷基，R7选自杂环烷基，R9和R10独立地选自氢，C1‑C7‑烷基，‑C(O)‑O‑C1‑C7‑烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.30 EP 12169954.01.式(Ia)或(Ib)的化合物
其中
B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，C3-C5-环烷基，
R1和R2，独立地选自氢，任选地由C3-C5-环烷基取代的C1-C7-烷基；
C1-C7-羟烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-环烷基，R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成氮杂螺环烷基，双环或杂环烷基，
其可以由1至3个独立地选自由卤素，C1-C7-烷基，C1-C7烷氧基烷基；
C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基，-NR9R10和氧代基
组成的组的取代基取代；
R3选自氢，C3-C5-环烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，杂
环烷基，任选地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2)0，1，2-芳基和任选地由C3-C5-
环烷基取代的C1-C7-烷基；
R4选自任选地由1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素，
C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C1-C7-卤代烷基，C3-C5-
环烷基，氰基，氨基，硝基，-O-R6-C(O)-R7，-SO2R8，任选地由C1-C2-烷
氧基，杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，
R6和R8选自C1-C7-烷基，
R7选自杂环烷基，
R9和R10独立地选自氢，C1-C7-烷基，-C(O)-O-C1-C7-烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中
B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，
R1和R2，独立地选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7-烷氧基
烷基，C1-C7-卤代烷基，(CH2)0，1-C3-C8-环烷基，R1和R2与它们所连接的
氮原子一起，形成杂环烷基，其可以由1至3个独立地选自由卤素，C1-C7-
烷基，C1-C7-羟烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基和氧代基组成

\t的组的取代基取代；
R3选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，
(CH2)1，2-C3-C5...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·弗洛尔，卡特里·格勒布科茨宾登，贝恩德·库恩，克里斯蒂安·勒纳，马库斯·鲁道夫，赫维·舍夫豪泽，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH