多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，提供了一种化合物，其结构式如下描述：、或、或，这类化合物经测试具有抑制HMG-coA还原酶活性的效果，可作为新一代的潜在HMG-coA还原酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及一种他汀类药物，具体来说是一种多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途。 
技术介绍
高血脂是各种心脑血管疾病的诱因，人群流行病学调查表明，对于中国男性人群而言，低密度脂蛋白(人体血液中脂质大多与白蛋白结合形成脂蛋白而存在)浓度每升高1mmol/L即可使冠心病发病率上升36％，而缺血性脑卒中风险增加31％，在当今世界“三高”(高血脂，高血压，高血糖)是各种疾病的风险因素或是其直接病症。各种医学和生物学代谢研究证明，人体血液中血脂(脂蛋白)的含量与肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)活性有决定性的关联：HMGR酶同底物3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA,HMG-CoA)结合发生两次涉及四电子转移的还原反应而生成人体脂质合成的关键原料3,5-二羟基戊酸。3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(即市售的他汀类药物)是市场上销售的主流降血脂药物，其中由美国辉瑞公司开发销售的阿托伐他汀钙制剂截至2008年销售额为124亿美元，堪称医药史上的“重磅炸弹”。该类型药物由于在人体中经代谢会暴露出同HMGR酶结合底物HMG-CoA相同的3,5-二羟基戊酸结构，同时其同HMGR的结合能力要远远大于正常的底物HMG-coA(HMG-CoA同HMGR结合的Km为umol/L数量级，而他汀类药物的IC50在nmol/L数量级，这样他汀类药物进入人体后即会争抢HMGR的催化活性位点，进而阻止HMGR同HMG-coA的结合，即抑制了HMG-CoA向3,5-二羟基戊酸的转化，进而最终抑制了人体内脂质的合成。 他汀类药物从最为其原型药物的美伐他汀被发现到第一代洛伐他汀在美国由默克公司开发上市销售以来，其已经历了天然发酵他汀，人工合成他汀，第三代超级他汀三个阶段。随着对他汀类药物的作用机理和计算机辅助药物分子设计的不断深入研究和发展，认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟 原子对提高药物分子的HMGR酶抑制活性或降低药物的毒副作用有作用。国外专利如美国专利US5409820，US4965200，US5622985，US5691173，US20020183527，US4681893，US5354772，USRE37314，US685868，US6465447，US5753675，US5856336，US7022713，US5854259和加拿大专利CA1323836，CA2072945等中国专利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文献(Science，2001(292):1160-1164)等都直接或间接断言了3S,5R-3,5-二羟基戊酸结构是该3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)具有活性的必须结构，因而市面上上市的他汀类抗高血脂药物都是该类结构，现有专利也都保留了该必须结构。然而，他汀类药物也具有不良反应，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反应，特别是横纹肌溶解，正是由于这个严重的毒副作用，使得西立伐他汀(cerivastatin)撤市。 利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有2-己烯内酯片段结构的他汀类药物衍生物，经过HMGR酶抑制活性实验测试，发现该系列化合物具有同市面上销售的他汀类药物相同数量级或更低数量的IC50测试值，可作为抗高血脂药物使用。 
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途，所述的这种多取代嘧啶类他汀内酯脱水化合物及其用途要解决现有技术中的他汀类衍生物具有毒副作用，而且治疗高血脂的效果有限的技术问题。 本专利技术提供了一种化合物，其结构式如下所示， 其中，R1、R2、R11为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基、或者1-10个碳原子的直链或支链烃基等小体积取代基团，M为钠离子、钾离子、铵根离子、钙离子或者镁离子，R9为氢、或者1-10个碳原子的直链或支链烷基、或者有机酸酯，Z为直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧基，其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水性基团。 进一步的，所述的直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧基上具有一个或多个取代基团，所述取代基为卤素原子、羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。 进一步的，所述取代基也可以是3-7个碳原子的环烷基。 进一步的，Z为含有芳香环结构的取代基芳香羧基， 其中n为0-20的整数，X，Y分别为卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。 进一步的，所述的R1、R2、R11为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、甲氧基或者乙氧基。 进一步的，所述的R9取代基团为甲基、乙基、丙基、甲酯或乙酯。 进一步的，所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为羟基甲酸酯、乙酸酯、S立体构型的甲氧基、乙氧基、氟、氯甲基、环丙基、对位取代的氟苯基、甲基取代的砜基基团或苯基。 进一步的，所述的Z为硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、亚硫酸根离子、亚磷酸根离子、亚硝酸根离子、焦硫酸根离子、或者焦磷酸根离子。 进一步的，直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。 进一步的，3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。 进一步的，所述的亲水性基团为取代的砜基，亚砜基、酮羧基、或酰胺，取代基为羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。 进一步的，所述的嘧啶结构被五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环所代替，所述的五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子。 进一步的，所述的五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环为 进一步的，本专利技术提供了一个优选的化合物，其化合物名称为(R，E)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5(2-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2- 基)乙烯基)-嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，其结构式为 进一步的，本专利技术提供了一个优选的化合物，其化合物名称为(S)-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5(2-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)乙基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，其结构式为 进一步的，本专利技术提供了一个优选的化合物，其化合物名称为(R，2Z，6E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-N-甲基甲磺酰氨基)嘧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其结构式如下所示，、或、或，其中，R1、R2、R11为氢、1‑10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基、或者1‑10个碳原子的直链或支链烃基等小体积取代基团，M为钠离子、钾离子、铵根离子、钙离子或者镁离子，R9为氢、或者1‑10个碳原子的直链或支链烷基、或者有机酸酯，Z为直链或支链的1‑20个碳的一元或多元羧基，R3、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、羟基与含有1‑3个碳原子所成的羧酸酯取代基团、1‑3个碳原子的烃基醚、卤素，或1‑3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1‑10个碳原子的烃基基团、3‑7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水性基团。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其结构式如下所示，
、或、或，其中，R1、R2、R11为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烷基或环丙基、取代苯基、或者1-10个碳原子的直链或支链烃基等小体积取代基团，M为钠离子、钾离子、铵根离子、钙离子或者镁离子，R9为氢、或者1-10个碳原子的直链或支链烷基、或者有机酸酯，Z为直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧基，R3、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、或亲水性基团。
2.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧基上具有一个或多个取代基团，所述取代基为卤素原子、羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
3.根据权利要求2所述的一种化合物，其特征在于：所述取代基也可以是3-7个碳原子的环烷基。
4.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：Z为含有芳香环结构的取代基芳香羧基，
其中n为0-20的整数，X，Y分别为卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
5.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的R1、R2、R11为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、甲氧基或者乙氧基。
6.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的R9取代基团为甲基、乙基、丙基、甲酯或乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、为羟基、羟基甲酸酯、乙酸酯、S立体构型的甲氧基、乙氧基、氟、氯甲基、环丙基、对位取代的氟苯基、甲基取代的砜基基团或苯基。
8.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的Z为硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、亚硫酸根离子、亚磷酸根离子、亚硝酸根离子、焦硫酸根离子、或者焦磷酸根离子。
9.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
10.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
11.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的亲水性基团为取代的砜基，亚砜基、酮羧基、或酰胺，取代基为羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
12.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的嘧啶结构被五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环所代替，所述的五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子。
13.根据权利要求12所述的一种化合物，其特征在于：所述的五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环为
、、、、、、、、、、、或。
14.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：其化合物名称为（R，E）-N-（4-（4 - 氟苯基）-6 - 异丙基 - 5（2 -（6 - 氧代-3,6 - 二氢-2H-吡喃-2 -基）乙烯基）- 嘧啶-2 - 基） - N-甲基甲磺酰胺，其结构式为
。
15.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：其化合物名称为（S）-N-（4-（4 - 氟苯基）-6 - 异丙基 - 5（2 - （6 - 氧代-3,6 - 二氢-2H-吡喃-2 - 基）乙基）嘧啶-2 - 基） - N-甲基甲磺酰胺，其结构式为
。
16.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：其化合物名称为（R，2Z，6E）-7 - （4-（4-氟苯基）-6 - 异丙基 - 2 - N-甲基甲磺酰氨基）嘧啶-5 - 基）-5 – 羟基庚-2,6-2-烯酸钠盐，其结构式为
。
17.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：其化合物名称为（S，Z）-7 - （4-（4-氟苯基）-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，汪忠华，李兵，李丹丹，吕倩倩，吴闯，苏飞飞，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，上海华理生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31