本发明专利技术公开了一种坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法，属于药物开发领域。通过将坎地沙坦分别与一定浓度的乙二胺、1，3-丙二胺或氨水溶液反应，分别得到了坎地沙坦乙二胺盐、坎地沙坦1，3-丙二胺盐和坎地沙坦氨盐。三种坎地沙坦盐的结构通过X-射线单晶衍射(SXRD)、X-射线粉末衍射(PXRD)等手段进行表征。大鼠体内生物活性试验表明，本发明专利技术的三种坎地沙坦盐生物利用度相对于原药明显提高。本发明专利技术为坎地沙坦药物的开发提供了有力的技术支持。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法，属于药物开发领域。
技术介绍
坎地沙坦(Candesartan)又名坎地沙坦酯C8中间体、CV-11974。化学名为2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，为白色晶型粉末。坎地沙坦易溶于甲醇、乙醇等有机物，不溶于水，其物质数字识别(CAS)号：139481-59-7。结构式如下：坎地沙坦是一种高度选择性血管紧张素II(AT1)受体拮抗剂，它通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，起到降低血压的作用(a)C.H.Gleiter,Cardiovasc.Drug.Rev.2004,22,263–284；b)B.Schmidt,J.Med.Chem.2003,46,2261-2270.)。1997年首先在瑞典上市，随后又在英国、丹麦、芬兰、德国上市。1998年，经FDA批准在美国上市。该药具有降压平稳，疗效显著，作用时间长，患者耐受性好的特点，对心率和组织细胞影响小，长期用药对心肾功能具有良好的保护作用(CN 101921264)。坎地沙坦除具有沙坦类药物的共同优点外，与其他沙坦类药物如：氯沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦及他所沙坦等相比，坎地沙坦达到等效拮抗活性的剂量小、药效更强(B.Schmidt,J.Med.Chem.2003,46,2261-2270.)。坎地沙坦属于第II类药物，虽然透膜性好，但溶解度差，因此造成坎地沙坦口服吸收差，生物利用度仅为15％(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417.)。为了提高其生物利用度，目前主要通过化学修饰的方法，将坎地沙坦中的羧酸基团进行酯化，形成坎地沙坦西来替昔酯(Candesartan cilexetil)(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417.)。虽然坎地沙坦西来替昔酯的生物利用度提高到约40％，但吸收效果仍不理想；(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417；c)C.H.Gleiter,K.E.Morike,Clin.Pharmacokinet.2002,41,7-17.)。为了提高坎地沙坦溶解度从而改善其生物利用度，本专利技术通过研究发现，利用坎地沙坦的羧基成盐能够有效的提高溶解度并改善其药物动力学特征。
技术实现思路
本专利技术提供了坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法，包括制备坎地沙坦乙二胺盐[H3N(CH2)2NH3)][can]·2H2O、坎地沙坦1，3-丙二胺盐[H3N(CH2)3NH3][can]·2H2O和坎地沙坦氨盐[NH4][Hcan](坎地沙坦简写为H2can)。三种盐的结构已通过X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、氢核磁、红外、热重等手段进行表征。大鼠体内生物活性测试表明，相对于原药坎地沙坦，本专利技术的三种盐的生物利用度均有所提高。三种坎地沙坦盐的结构式如下：本专利技术的技术方案如下：坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法。步骤为将坎地沙坦和适宜的碱试剂溶液混合，搅拌4h，加入15mL溶剂搅拌溶解，过滤，滤液自然挥发得到坎地沙坦有机胺盐及氨盐晶体。所述碱试剂选自乙二胺(浓度0.1M)、1，3-丙二胺(浓度0.1M)、氨水(浓度0.5M)；所述溶剂选自甲醇或乙醇。优选所述坎地沙坦乙二胺盐的制备方法，步骤如下：将坎地沙坦和0.1M乙二胺水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色立方块状坎地沙坦乙二胺盐晶体。其中，坎地沙坦：乙二胺摩尔比为1：1.6至1：2.5，优选为1：2.2。优选所述坎地沙坦1，3-丙二胺盐的制备方法，步骤如下：将坎地沙坦和0.1M 1，3-丙二胺水溶液混合，室温搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发后得到无色立方块状坎地沙坦1，3-丙二胺盐晶体。其中，坎地沙坦：1，3-丙二胺摩尔比为1：1.5至1：2，优选为1：1.8。优选所述坎地沙坦氨盐的制备方法，步骤如下：将坎地沙坦和0.5M氨水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL乙醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色菱形块状坎地沙坦氨盐晶体。其中，坎地沙坦：氨水摩尔比为1：2至1：3.5，优选为1：3。有益效果本专利技术中将坎地沙坦分别与乙二胺水溶液、1，3-丙二胺水溶液和氨水在室温下反应成盐。通过X-射线单晶衍射(SXRD)、X-射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热(DSC)、红外(IR)、氢核磁(1HNMR)对得到的三种坎地沙坦盐晶体进行表征，证明反应得到了不同于坎地沙坦原药的新晶型。在大鼠体内进行坎地沙坦原药及三种坎地沙坦盐的生物利用度对比试验，实验结果说明与原料药要相比，本专利技术的三种坎地沙坦盐的生物利用度都明显提高，分别提高为原药的1.3、3.14和2.57倍。附图说明图1为坎地沙坦乙二胺盐的PXRD图。图2为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的PXRD图。图3为坎地沙坦氨盐的PXRD图。图4为坎地沙坦乙二胺盐的DSC图。图5为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的DSC图。图6为坎地沙坦氨盐的DSC图。图7为坎地沙坦乙二胺盐IR图。图8为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的IR图。图9为坎地沙坦氨盐的IR图。图10为坎地沙坦乙二胺盐的1H核磁谱图。图11为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的1H核磁谱图。图12为坎地沙坦氨盐的1H核磁谱图。具体实施方式以下通过具体实施方式，对本专利技术作进一步说明。实施例1-9中，所用坎地沙坦购自武汉凯威斯科技有限公司，为白色固体粉末，熔点183-185℃，分子量440.45，纯度：>99.0％(HPLC)。实施例1-3：坎地沙坦乙二胺盐的制备将坎地沙坦和0.1M乙二胺水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色块状坎地沙坦乙二胺盐晶体。表1.坎地沙坦乙二胺盐制备实验参数。实施例4-6：坎地沙坦1，3-丙二胺盐的制备将坎地沙坦和0.1M 1，3-丙二胺溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过本文档来自技高网...
【技术保护点】
坎地沙坦乙二胺盐、坎地沙坦1，3‑丙二胺盐和坎地沙坦氨盐，其特征是，结构式分别为：
【技术特征摘要】
1.坎地沙坦乙二胺盐、坎地沙坦1，3-丙二胺盐和坎地沙坦氨盐，其特征是，结构式分别
为：
2.根据权利要求1所述的坎地沙坦乙二胺盐，其特征是：晶胞参数为a＝10.8994(8)b＝13.9820(11)c＝18.0745(15)α＝90°，β＝103.637(2)°，γ＝90°；PXRD在2θ为8.3、
10.7、11.5、12.4、15.2、16.2、19.8、25.2°的位置出现特征峰；DSC在横坐标为150.2、175.5℃
的位置出现两个吸热峰。
3.根据权利要求1所述的坎地沙坦1，3-丙二胺盐，其特征是：晶胞参数为a＝10.8701(9)
b＝14.2382(12)c＝18.8214(16)α＝90°，β＝106.714(2)°，γ＝90°；PXRD在2θ为
8.5、10.5、11.0、16.6、18.1、19.1、22.0、22.8、24.5、26.4°的位置出现特征峰；DSC在横坐
标为105.4、175.8℃的位置出现两个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的坎地沙坦氨盐，其特征是：晶胞参数为a＝31.253(9)b＝
11.605(...
【专利技术属性】
技术研发人员：迟瑛楠，徐文婷，胡长文，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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