本发明专利技术涉及CD40激动剂抗体/1型干扰素协同佐剂组合、包含前述的结合物及其作为增强细胞免疫的治疗剂的用途。提供了包含协同有效量的至少一种1型干扰素和至少一种CD40激动剂的协同佐剂，其中这些部分可以在相同或单独的组合物中。此外，提供了包含1型干扰素/CD40激动剂/抗原组合的融合蛋白和DNA结合物。还提供了这些组合物、蛋白质和DNA结合物作为用于治疗各种慢性疾病(如HIV感染)和用于增强疫苗(预防性和治疗性)的效力的免疫佐剂的用途。
【技术实现步骤摘要】
CD40激动剂抗体/1型干扰素协同佐剂组合、包含前述的结合物及其用途相关申请本申请涉及于2006年5月3日提交的序列号60/796，867、于2006年6月I日提交的序列号60/809，821和于2006年9月5日提交的序列号60/842，009美国临时申请，所有这些申请以其全部内容通过引用并入本文。同时，本申请涉及于2006年3月I日提交的美国临时申请60/777，569，该申请也通过引用并入本文。专利
本专利技术主要涉及协同佐剂(synergistic adjuvant)组合,所述组合可用于增强有相应需要的受试者的免疫。更具体地，本专利技术涉及特定的协同佐剂组合，其包含(i)l型干扰素和(ii)⑶40激动剂，例如激动性抗⑶40抗体或⑶40L多肽或⑶40L片段或包含⑶40L的结合物，且任选进一步包括(iii)靶抗原。此外，本专利技术涉及包含或编码所述协同佐剂组合的新型蛋白或DNA结合物，例如包含或编码(i)⑶40激动性抗体或可溶性⑶40L蛋白或⑶40L片段或⑶40L结合物和(ii)l型干扰素以及任选(iii)期望的抗原的蛋白和DNA结合物。本专利技术又进一步提供了新型免疫疗法，其包括施用这种协同佐剂组合或DNA或蛋白质结合物来增强抗原特异性细胞免疫，例如⑶8+免疫。特别地，还阐述了包含这些新型佐剂组合和/或多肽结合物和DNA结合物的组合物用于治疗各种慢性疾病(包括癌症，例如表达CD40抗原的肿瘤)和用于治疗感染性疾病(如HIV感染)、自身免疫疾病、过敏性和炎性疾病以及用于增强疫苗的效力的用途。本专利技术还提供了用于减轻⑶40激动剂(如⑶40L多肽和结合物或激动性⑶40抗体)的毒性的新型方法，所述方法通过共施用这种CD40激动剂和一定量的I型干扰素，所述量足以减轻或预防毒性，如肝毒性，否则该毒性将会由仅施用CD40激动剂而导致。这促进CD40激动剂在治疗剂量下的施用，否则该治疗剂量会基于毒性而被排除。专利技术背景抗微生物的机体防御系统和对抗其他慢性疾病(如影响细胞增殖的那些疾病)的机体防御通过先天性免疫系统的早期反应以及通过适应性免疫系统的晚期反应来介导。先天性免疫包括识别例如具有微生物病原体的特征和在哺乳动物细胞上不存在的结构的机制。这种结构的例子包括细菌脂多糖(LPS)、病毒双链DNA以及未甲基化的CpG DNA核苷酸。先天性免疫反应系统的效应细胞包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)。除先天性免疫之外，脊椎动物(包括哺乳动物)已经发展免疫防御系统，所述免疫防御系统通过接触感染性因子(infect1us agent)而被刺激,并随着每次连续接触特定抗原而使量级(magnitude)和有效性增加。由于其适应特异性感染或抗原损伤的能力，这种免疫防御机制被描述为适应性免疫。有两种类型的适应性免疫反应一称为体液免疫(包括由B淋巴细胞产生的抗体)和细胞介导的免疫(由T淋巴细胞介导)。已经描述主要T淋巴细胞的两种类型，⑶8+细胞毒性淋巴细胞(CTL)和⑶4辅助细胞(Th细胞)。⑶8+T细胞是效应细胞，它经由T细胞受体(TCR)识别通过在例如受病毒或细菌感染的细胞上的I类MHC分子呈递的外源抗原。识别外源抗原后，CD8+细胞经受活化、成熟和增殖的过程。这种分化过程导致CTL克隆，所述克隆具有破坏显示外源抗原的靶细胞的能力。另一方面，T辅助细胞与体液和细胞介导的效应子免疫反应形式有关。就体液或抗体免疫反应而言，通过与Th细胞的相互作用由B淋巴细胞产生抗体。特别地,细胞外抗原(如循环微生物)由专门的抗原呈递细胞(APC)接纳，并进行处理，然后与II类主要组织相容性复合物(MHC)分子结合呈递给⑶4+Th细胞。这些Th细胞转而活化B淋巴细胞，导致抗体产生。相比之下，细胞介导的或细胞的免疫反应用于中和例如在成功感染靶细胞后居住于细胞内位置的微生物。外源抗原如微生物抗原在受感染的细胞内合成，并在这些与I类MHC分子相关的细胞的表面上呈递(resented)。这些表位的呈递导致上述⑶8+CTL的刺激一该过程转而也受⑶4+Th细胞刺激。Th细胞由至少两种不同的亚群组成，称为Thl和Th2细胞。所述Thl和Th2亚型表示Th细胞的极化群，其在接触抗原后从共同的前体分化。每种T辅助细胞亚型分泌促进不同的免疫效应的细胞因子，所述免疫效应彼此相反并且交叉调节相互的扩增和功能。Thl细胞分泌大量的细胞因子(如干扰素(IFN) Y、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-2(IL_2)和IL-12)和少量的IL_4。Thl相关细胞因子促进CD8+细胞毒性T淋巴细胞T淋巴细胞(CTL)活性，并且最通常与抗细胞内病原体的细胞介导的免疫反应相关。相比之下，Th2细胞分泌大量的细胞因子(如IL-4、IL-13和IL-10),但是少量的IFN-Y ,并且促进抗体反应。Th2反应与体液反应(如抵抗炭疽的保护)以及与蠕虫感染的消除特别相关。产生的免疫反应是Thl还是Th2驱动的,这主要取决于涉及的病原体以及取决于细胞环境的因素，如细胞因子。活化T辅助反应或正确的T辅助亚组的失败可以不仅导致无能力建立足以抗争特定病原体的反应，而且导致产生抗再感染的弱免疫。很多感染性因子是细胞内病原体，期望在所述病原体中细胞介导的反应(如通过Thl免疫示例)在保护和/或疗法中起重要的作用。而且，对于很多这些感染，已显示诱导不适当的Th2反应将消极影响疾病结果。例子包括结核分枝杆菌(M tuberculosis)、曼氏血吸虫(S.mansoni)和事与愿违的Th2样为主(dominated)的免疫反应。瘤型麻风似乎也具有普遍但不适当的Th2样反应的特征。HIV感染代表另一个例子。在那点上，已认为Thl样细胞与其他Th细胞群体的比率的下降可在疾病症状的进展中起关键作用。已经开发作为抗感染性因子的保护手段、用于保护以抗某些微生物的接种方案(Vaccinat1n protocols)。抗传染性病原体的接种方案经常受阻于弱疫苗免疫原性、不适当类型的反应(抗体对细胞介导的免疫)、缺少诱发长期免疫记忆的能力和/或未能产生抗不同血清型的给定病原体的免疫。目前接种策略靶向对给定血清型和对很多普通的病原体(例如病毒血清型或病原体)有特异性的抗体的诱发。必须在复发的基础上作出努力以监控哪种血清型在全世界范围内普遍。这样的一个例子是每年监控被预测为主要传染性菌株的流感A血清型的出现。为支持接种方案，已经进一步开发支持抗特异性感染性疾病的免疫反应的产生的佐剂。例如，铝盐已用作相对安全且有效的疫苗佐剂来增强对某些病原体的抗体反应。这种佐剂的缺点之一是它们对刺激细胞介导的免疫反应相对无效以及产生主要偏于Th2的免疫反应。目前普遍公认保护性免疫的产生不仅取决于与抗原的接触，而且取决于对抗所述抗原的背景情况。存在很多例子，其中在非炎性情况下将新型抗原引入至宿主产生免疫耐受性，而非长期免疫，然而在炎性剂(佐剂)的存在下与抗原的接触诱导了免疫。(Mondino 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.，USA93:2245 (1996) ；Pulendran等，J.Exp.Med.188:2075 (1998) ； Jenkins 等，Immunity1:443 (1994)和 Kearne本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种核酸构建体，其包含：(i)至少一种编码CD40激动剂的核酸序列；(ii)任选编码期望的抗原的核酸序列；和(iii)编码1型干扰素的核酸序列；其中所述序列(i)、(ii)(如存在)和(iii)可操作地连接至相同或不同的转录调节序列，且进一步其中所述序列(i)、(ii)和(iii)任选地通过连接体序列和/或IRES隔开。
【技术特征摘要】
2006.05.03 US 60/796,867;2006.06.01 US 60/809,821;1.一种核酸构建体，其包含: (i)至少一种编码CD40激动剂的核酸序列； (?)任选编码期望的抗原的核酸序列；和 (iii)编码I型干扰素的核酸序列； 其中所述序列(如存在)和(iii)可操作地连接至相同或不同的转录调节序列，且进一步其中所述序列(i)、(ii)和(iii)任选地通过连接体序列和/或IRES隔开。2.根据权利要求1所述的核酸构建体，其中所述多肽I型干扰素选自干扰素α、β、τ、ε、ζ 和 ω。3.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·凯德尔，P·J·桑切斯，C·豪卢兹扎克，
申请(专利权)人：科罗拉多州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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