作为ALX受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物制造技术

本发明专利技术是关于式(I)的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物，其中n及R1是如说明书所定义，其制备及其作为医药活性化合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ALX受体激动剂的经氟化桥联的螺[2. 4]庚烷衍生物 本专利技术是关于式（I)的经氟化桥联的螺[2. 4]庚烷衍生物及其作为医药的用途。 本专利技术亦是关于相关方面，包含制备该化合物的工艺、含有一或多种式（I)化合物的医药 组合物及尤其该化合物作为ALX受体（ALXR)激动剂的用途。 ALXR(别名脂氧素 A4 受体（Lipoxin A4 Rec印tor)、FPRL1、FPR2 ;以核苷酸序 列SEQ ID N0:1及氨基酸序列SEQ ID勵:2公开于冊2003/082314中）是6蛋白偶合 受体家族的成员。发现ALXR会响应于高浓度甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酰-苯丙胺酸肽 而介导钙的调动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物会以高亲和力结 合ALXR且在经ALXR转染的细胞中会使花生四烯酸产生及G蛋白活化增加（Ch i ang等 人，Pharmacol. Rev.，2006, 58, 463-487)。已在多种动物疾病模型中评估LXA4的效应； 且LXA4经证实具有有效抗发炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或稳定类似物的活 体内活性的疾病模型是（例如）真皮发炎、背侧空气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、 结肠炎、系膜增殖性肾炎、胸膜炎、气喘、囊性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周 炎、角叉菜胶诱导的感觉过敏及移植物抗宿主疾病（GvHD) (Schwab及Serhan，Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420)。脂氧素八4抑制IL-6在人类纤维母细胞样滑 膜细胞中的表现（Sodin-Semrl 等人，Int J Immunopathol Pharmacol (2004) 17:15-25)， 且稳定FPR2激动剂BML-Ill减轻胶原诱导的关节炎的严重程度（Zhang等人，（2008) Inflamm Res 57:157-162)，此表明FPR2激动剂可用于治疗类风湿性关节炎。患有急性 肺损伤（ALI)的小鼠当经稳定脂氧素A4治疗时显示肺部发炎减轻（Jin等人，（2007) Anesth Analg 104:369-377)。已阐述在严重气喘中脂氧素A4含量较低（Celik等人， (2007)Clin Exp Allergy 37:1494-1501 ;Planaguma等人，（2008)Am J Respir Crit Care Med 178:574-582)及在动物模型中通过稳定脂氧素A4类似物改良气喘反应（Levy等人， (2002)Nat Med 8:1018-1023 ;Levy 等人，（2007)FASEB J 21:3877-3884)。在囊性纤维 化中显示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纤维化患者的肺及动物疾病模型中皆降低（Karp 等人，（2004)Nat Immunol 5:388-392);经稳定脂氧素类似物的治疗改良患病的肺内的 发炎细胞累积且减少相同动物的体重损失（Karp等人，（2004)Nat Immunol 5:388-392)。 经脂氧素A4局部治疗增加上皮再形成且减少干燥角膜表面的发炎（Gronert，（2005) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221-229 ;Gronert 等人，（2005) J Biol Chem 280:15267-15278)，此表明FPR2激动剂可用于治疗干性角膜结膜炎。在小鼠发炎 性肠病模型中经口施用脂氧素A4类似物减轻结肠炎的严重程度（Gewirtz等人，（2002) Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Radiation Injury, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 229-236)〇 ALXR亦识别为多种肽的功能受体，包含朊病毒蛋白（prion protein)片段、衍 生自人类免疫缺陷病毒（HIV)-ILAI病原株的gpl20的肽及淀粉状蛋白-P 1-42 (Ab42) (参见Le等人，Protein P印t Lett. ,2007, 14, 846-853)，且已经表明其以若干关键方 式参与阿兹海默氏病（Alzheimer's Disease, AD)的发病机制（Yazawa等人，FASEB J.，2001，15, 2454-2462)。ALXR对巨噬细胞及微胶质细胞的活化起始G蛋白介导的信号传 导事件，该事件增加定向细胞迁移、吞噬作用及调介剂释放。该等事件可解释在Ab42过度 产生且累积的AD脑患病区域中单核细胞至老年斑附近的募集。尽管白血球在组织损伤位 点处的累积可视为旨在清除有毒剂的先天宿主反应，但活化单核吞噬细胞亦释放多种可能 对神经元有毒的物质，例如超氧化物阴离子。因此，ALXR可调介AD脑中由Ab42诱发的促 发炎反应且加剧疾病进展。此外，优马宁素（humanin)是ALXR的高亲和力配体且在阿兹海 默氏病的模型中具有神经保护作用（Mamiya等人，（2001)Br J Pharmacol 134:1597-1599 ; Ying 等人，（2004)J Immunol 172:7078-7085 ;Miao 等人，（2008)Neuropeptides 42:557-567)。 ALXR激动剂的生物特性包含（但不限于）单核球/巨噬细胞/微胶质细胞/树突 细胞迁移/活化、嗜中性球迁移/活化、调控淋巴球活化、增殖及分化、调控发炎、调控细胞 介素产生和/或释放、调控促发炎介质产生和/或释放、调控免疫反应。 本专利技术提供经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物，其是人类ALX受体的非肽类 激动剂。对人类ALX受体具有激动活性的其他桥联的螺[2.4]庚烷衍生物已公开于WO 2010/134014、TO2011/163502、W02012/066488 及 W02013/009543 中。不同桥联的螺[2.4] 庚烷衍生物已公开于W095/02587中。该等化合物可用于预防或治疗响应ALX受体调节的 疾病，例如发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、 神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒蛋白介导的疾病及淀粉状蛋白介导的病症（尤其阿兹海 默氏病）；此外其可用于预防或治疗自体免疫疾病及调节免疫反应（尤其彼等由疫苗接种 诱发者）。 与W02010/134014中所主张的相关化合物相比，本专利技术化合物当经口施用时显示 显著较高的生物可用度及优选活体内血浆暴露。 本专利技术的多个实施例呈现于下文中： 1)本专利技术是关于式⑴化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，其中n代表1或2；且R1代表氢或氟；或该化合物的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.16 EP 12168322.11. 一种式⑴化合物，其中 η代表1或2 ;且R1代表氢或氟； 或该化合物的盐。2. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其中 η代表1 ; 或该化合物的盐。3. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其中 η代表2 ; 或该化合物的盐。4. 如权利要求1至3中任一项所述的式（I)化合物，其中 R1代表氢； 或该化合物的盐。5. 如权利要求1至3中任一项所述的式（I)化合物，其中 R1代表氟； 或该化合物的盐。6. 如权利要求1至3中任一项所述的式（I)化合物，其中 R1代表氢，且附接至酰胺氮原子的杂环基上的两个立体异构中心相对于彼此是呈反式 构型； 或该化合物的盐。7. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其是选自由以下组成的群： (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟苄基）-N3- ((3S，4S) -3-氟哌啶-4-基）螺[二环 [2. 2. 1]庚烧-7,Γ-环丙烧]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟苄基）-N3- ((3R，4R) -3-氟哌啶-4-基）螺[二环 [2. 2. 1]庚烧-7,Γ-环丙烧]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R, 3R, 4R) -N2- (4-溴 _2_ 氟节基）-N3-(顺 _3_ 氟哌陡 _4_ 基）螺[二环[2. 2. 1] 庚烷-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R，3R，4R) -N2- (4-溴-2-氟苄基）-N3- (3, 3-二氟哌啶-4-基）螺[二环[2· 2· 1] 庚烷-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酰胺； (IS, 2R, 3R, 4R) -N2- (4-溴-2-氟节基）-N3-(顺-4-氟卩比咯烧-3-基）螺[二环[2· 2· 1] 庚烷-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酰胺；及 (IS, 2R, 3R, 4R)-N2-(4-溴-2-氟节基）-Ν3-(反-4-氟卩比咯烧-3-基）螺[二环[2. 2. 1] 庚烷-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酰胺； 或该化合物的盐。...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维尔·考米波夫，达维德·波齐，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH