一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，该化合物的结构如下式(Ⅰ)所示；式(Ⅰ)中R1是苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基和对氟苯基中的一种，R2是苯基、对氟苯基、2,4-二甲氧基苯基和3,4,5-三甲氧基苯基中的一种，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基、对甲基苯基和对氯苯基中的一种；该化合物的制备方法为：在醇类溶剂的回流温度下将E-5-取代苯基-4-取代亚甲胺基-3-硫醇，在缚酸剂存在下与α-卤代物反应1.5～3小时，得到。本发明专利技术的所述化合物具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含氮杂环化合物，具体涉及6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位列恶性肿瘤患者死亡率的第二位。近年来，时随着环境污染的加剧、食品安全问题的凸显，以及不良的生活习惯，肝癌的发病率也在逐年上升且呈现年轻化的趋势，因此，对肿瘤尤其是恶性肿瘤的防治工作已经非常迫切。三唑并噻二嗪是一类重要的稠杂环化合物，具有相当广泛的生物和生理活性，如杀菌[Almajan G..L.,Barbuceanu,S.F.,Saramet I.,Draghici C.Eur J Med Chem.2010,45(7):3191-3195.]、抗病毒[Pandey V.K.,Tusi Z.,Tusi S.,Joshi M.ISRN Org.Chem.2012,760517.]、植物生长调节[张力学，张安将,胡茂林,雷新响,徐志雄,张自义,化学学报，2003,61,917-921]等作用。而5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物的合成及其生物活性却鲜有报道。2010年，Almajan等报道了一系列5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌具有较好的抑制作用[Almajan G..L.,Barbuceanu S.F.,Saramet I.,Draghici C.Eur J Med Chem.2010,45(7):3191-3195]。2011年，郑玉国报道了该类化合物对人体前列腺癌细胞(PC3)抑制活性。其中活性最高的化合物对在10μmol/L浓度下对PC3的抑制率为75.9％.[郑玉国,薛伟,郭晴晴,卢平,王贞超,袁凯，有机化学，2001,31(6),912～916)]。
技术实现思路
本专利技术要求解决的技术问题是提供一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物，该化合物具有抗肝癌活性。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，该化合物具有通式(Ⅰ)表示的结构：式(Ⅰ)中，R1是苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基和对氟苯基中的一种，R2是苯基、对氟苯基、2,4-二甲氧基苯基和3,4,5-三甲氧基苯基中的一种，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、对甲基苯基和对氯苯基中的一种。本专利技术所述的6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪的一组优选方案如下所述：R1为氢，R2是苯基，R3是对甲基苯基，其化学名称为6-苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪；R1为2,4-二甲氧基苯基，R2是3,4,5-三甲氧基苯基，R3是4-甲基苯基，其化学名称为6-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪；R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2是3,4,5-三甲氧基苯基，R3是4-甲基苯基，其化学名称为6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪；R1为4-氟苯基，R2是3,4,5-三甲氧基苯基，R3是4-甲基苯基，其化学名称为6-(4-氟苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪；R1为基，R2是苯基，R3是对氯苯基，其化学名称为3,6-二苯基-7-(4-氯苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪；R1为基，R2是苯基，R3是乙氧基，其化学名称为3,6-二苯基-7-甲酰乙酯基-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪。本专利技术的6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪的制备方法如下：将下述通式(II)所示化合物和通式(III)所示化合物与缚酸剂按(II)式化合物︰(III)式化合物︰缚酸剂＝1:1.1:1.1的摩尔比在醇类溶剂中回流1.5～3h，纯化得到；其中，所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种；所述的缚酸剂是碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或者两种以上；通式(II)中，R1是苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基和对氟苯基中的一种，R2是苯基、对氟苯基、2,4-二甲氧基苯基和3,4,5-三甲氧基苯基中的一种；通式(III)中，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、对甲基苯基和对氯苯基中的一种，X为溴和氯中的一种。。本专利技术所述通式为(Ⅱ)的化合物的制备方法是用4-氨基-5-取代苯基-3-硫醇与取代芳基甲醛反应制备得到，其具体步骤参考文献[赵培亮，章博，王亚洲，杨光富,有机化学，2008，28(5):875-880]。本专利技术的目标化合物(Ⅰ)，抗肿瘤活性测定结果表明通式为(Ⅰ)的化合物具有突出的抗肿瘤活性。本专利技术所述化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。下面将通过细胞实验进一步说明6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪的抗肿瘤的有益效果。1、抗肿瘤活性测试采用CCK8法检测化合物的抗肿瘤活性。将胰酶消化的HepG2细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔加0.1mL。将化合物溶解于DMSO中配成1M的母液，用培养液配成终浓度分别为10、20、40、80、160、320μM的加药培养基，相同浓度5-氟尿嘧啶商品药剂作为药剂对照。细胞在96孔板中培养24h后，吸去上清，换成加药培养基，继续培养24h。弃培养基，每孔加入100μL浓度1％CCK-8的培养液，室温孵育若干分钟。在酶标仪上测450nm处测对照的OD值为1.0左右即可。每个浓度做3个复孔，抑制率(％)＝(1–T-B/C-B)×100％其中T、C、B分别表示实验孔和空白对照孔及背景的吸光值,用公式Xm-i(Σp-0.5)计算半数抑制量IC50。结果如表1所示：表1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6,7‑二氢‑5H‑1,2,4‑三唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪，该化合物具有通式(Ⅰ)表示的结构：式(Ⅰ)中，R1是苯基、2,4‑二甲氧基苯基、3,4,5‑三甲氧基苯基和对氟苯基中的一种，R2是苯基、对氟苯基、2,4‑二甲氧基苯基和3,4,5‑三甲氧基苯基中的一种，R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、对甲基苯基和对氯苯基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，该化合物具有通式(Ⅰ)表示的
结构：
式(Ⅰ)中，R1是苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基和对氟苯基中的一种，R2是
苯基、对氟苯基、2,4-二甲氧基苯基和3,4,5-三甲氧基苯基中的一种，R3是甲氧基、乙氧基、
丙氧基、异丙氧基、对甲基苯基和对氯苯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，其特征在
于：该化合物是6-苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-
三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪、6-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯
基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪、6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(3,4,5-
三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪、6-
(4-氟苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基甲酰基)-6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并
[3,4-b][1,3,4]噻二嗪、3,6-二苯基-7-(4-氯苯基甲酰基)-6,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵培亮，游文玮，段安娜，胡孟金，杨海葵，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44