芳香族酰胺和脲及其作为甜味和/或鲜味改良剂、调味剂和增味剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及芳香族酰胺和脲及其作为甜味和／或鲜味改良剂、调味剂和增味剂的用途。本发明专利技术的公开内容涉及非天然存在的酰胺化合物，所述非天然存在的酰胺化合物以优选约１００ｐｐｍ以下的浓度量级与食物或饮料或可食用的药物组合物接触时能够用作咸鲜味（“鲜味”）或甜味改良剂、咸鲜味或甜味调味剂以及咸鲜味或甜味增味剂，该化合物可用在食物、饮料以及其他可食用或可口服药用制品或组合物，该化合物可选地与传统调味剂诸如谷氨酸单钠或已知的天然和人工甜味剂同时使用或混合使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2005年2月4日提交的序列号为11/051,567的美国实用专利申请的优先权，其所有公开内容以参考的方式引入到本专利技术中。
技术实现思路
本专利技术涉及对风味改良剂或味觉改良剂，例如调料或调味剂和风味增强剂或增味剂的发现，更具体地，涉及用于食品、饮料和其它可食用或口服的药品或组合物的咸鲜味(“鲜味(umami)”)改良剂或甜味改良剂、咸鲜味调味剂或甜味调味剂和咸鲜味或甜味增味剂。
技术介绍
几个世纪以来，已将多种天然和非天然组合物和/或化合物添加到可食用(可吃的)食品、饮料和/或口服药用组合物中以改善其味道。尽管长期已知仅有少数几种基本类型的“味道”，但对味觉的生物学或生物化学基础仍了解得很少，且大多数味觉改善剂或味觉改良剂基本上是通过简单试错方法而发现的。在识别有用的天然调味剂方面已有重大的最新进展，所述天然调味剂例如甜味剂如蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、某些已知的天然萜类、类黄酮或蛋白质甜味剂。例如参见Kinghorn等(Med Res Rev 18(5)347-360，1998)的标题为“Noncariogenic Intense Natural Sweeteners”的最新文章，其中讨论了最近发现的比普通天然甜味剂如蔗糖、果糖等有着更强烈甜味的天然物质。类似地，在识别和商业化新的人工甜味剂如阿斯巴甜、糖精、安赛蜜(acesulfame-K)、环己氨基磺酸盐(cyclamte)、三氯蔗糖和阿力甜等方面也有了最新进展，参见Ager等(Angew Chem Int.Ed.1998，37，-->1802-1817)的最新文章。为了至少部分地描述本领域技术人员关于已知甜味剂的认识，在此通过参考的方式引入上述两个参考文献的全部公开内容。然而，在本领域中仍存在对新的和改善的调味剂的需求。例如，五种已知基本味道中的一种是谷氨酸单钠(“MSG”)的“咸鲜味(savory)”或“鲜味”。已知MSG在某些人群中会产生不良反应，但在识别MSG的人工替代品方面几乎没有取得任何进展。已知少数天然存在的物质可以提高或增强MSG作为咸鲜味调味剂的效力，因此使得对于给定的调味应用，只需要较少的MSG。例如，已知天然存在的核苷酸化合物肌苷酸(IMP)或鸟苷酸(GMP)对MSG的咸鲜味具有倍增效应，但是由自然来源分离和提纯IMP和GMP或合成IMP和GMP非常困难且昂贵，因此对食品或药物组合物方面的多数商业需求仅具有很有限的实际用途。能够提供MSG本身的咸鲜味以替代MSG作为咸鲜味调味剂的新型调味剂化合物，或者能增强MSG效力以替代IMP或GMP作为MSG增味剂的新型化合物将具有很高的价值。类似地，对新的“高强度”甜味剂(即，比蔗糖甜许多倍的甜味剂)的化合物的发现是有价值的，而对于可显著提高已知的天然或人工甜味剂的甜度从而减少这些含热量的或无热量的甜味剂的所需量的任何化合物，也具有很高的实用性和价值。最近几年已在整个生物
取得实质进展，并对味觉的基础生物学和生物化学现象有了更好的理解。例如，最近已在哺乳动物中识别出了涉及味觉的味觉受体蛋白质。具体地说，已识别出了据信涉及味觉的G蛋白质偶联受体的两个不同家族T2R和T1R(例如，参见Nelson等，Cell(2001)106(3)：381-390；Adler等，Cell(2000)100(6)：693-702；Chandrashekar等，Cell(2000)100：703-711；Matsunami等，Number(2000)404：601-604；Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966；Montmayeur等，Nature Neuroscience(2001)4(S)：492-498；美国专利6,462,148；以及PCT公报WO 02/06254、WO 00/63166、WO 02/064631和WO 03/001876和美国专利公报US 2003-0232407A1)。出于各种目的，-->将上面刚刚引用的文章、专利申请和已公开的专利的全部内容通过参考的方式引入，其中包括对T2R和T1R哺乳动物味觉受体蛋白的识别和结构的披露，以及对在细胞系中人工表达这些受体和使用所得细胞系来筛选作为潜在的“咸鲜味”或“甜味”调味剂的化合物的方法的披露。然而，T2R家族包括超过25个涉及苦味觉的基因的家族，T1R只包括三个成员T1R1、T1R2和T1R3(参见Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966)。最近在WO 02/064631和/或WO 03/001876中公开了当在合适的哺乳动物细胞系中共表达时，特定的T1R成员可以组装以形成功能性味觉受体。特别是发现T1R1和T1R3在合适的宿主细胞中的共表达导致了对包括谷氨酸单钠的咸鲜味刺激产生应答的功能性T1R1/T1R3咸鲜味(“鲜味”)味觉受体。类似地，发现了T1R2和T1R3在合适的宿主细胞中的共表达导致了对包括天然甜味剂和人工甜味剂在内的不同味觉刺激物产生应答的功能性T1R2/T1R3“甜味”味觉受体。(参见Li等(同上))。上面引用的参考文献还公开了在靶化合物的存在下，通过荧光成像测量T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受体活性的检测和/或高通量筛选法。我们使用上述检测和/或高通量筛选法来识别能调制T1R1/T1R3“咸鲜味”味觉受体或T1R2/T1R3“甜味”味觉受体的活性的初始“引导”化合物，然后进行长期的、复杂的和反复的研究、评价和优化过程，从而完成下述的各项专利技术。
技术实现思路
本专利技术具有许多方面，所有方面均涉及使用具有下式(I)所示的一般结构的非天然存在的酰胺化合物和/或酰胺衍生化合物的方法或包含所述化合物的组合物：-->其中R1、R2和R3如下详述可以独立地进一步以多种方式进行限定。在式(I)的酰胺化合物的所有实施方式中，R1基团是包含至少三个碳原子的有机残基，并且对于R1基团的尺寸和/或化学特性存在各种可选的限制，下文将对此作进一步的描述。在许多但非所有的实施方式中，式(I)的酰胺化合物是“一级”酰胺，即，R2和R3中的一个是包含至少三个碳原子的有机基团，而R2和R3中的另一个是氢。式(I)的酰胺化合物还包括酰胺衍生物的某些亚类或与酰胺有关的多类衍生物，如脲、氨基甲酸酯、乙二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于增加食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：　　　　ａ）提供至少一种食用或药用制品，或该食用或药用制品的一种或多种前体，和　　　　ｂ）将所述食用或药用制品或其一种或多种前体与至少一种芳香族或杂芳香族酰胺化合物或该酰胺化合物的可食用盐相组合，以形成包含至少约０．００１ｐｐｍ的所述酰胺化合物的经改良的食用或药用制品；　　　　其中，所述酰胺化合物具有以下结构：　　　　＊＊＊　　　　其中Ａ是五元或六元芳基环或杂芳基环；　　　　ｍ为１、２或３；　　　　Ｒ↑［１’］各自独立地选自羟基、ＮＨ↓［２］、ＳＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］有机基团；　　　　Ｒ↑［２］是具有以下结构的基团　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ↑［２］包含对映异构体过量的指定的旋光构型，ｎ为１、２或３，Ｒ↑［２’］各自与Ｒ↑［２］的芳香环或非芳香环键合，并且各Ｒ↑［２’］独立地选自羟基、ＮＨ↓［２］、ＳＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］有机基团，而且　　　　其中所述经改良的食用或药用制品进一步包含至少甜味调味剂量的一种或多种天然、半合成或合成甜味调味剂，或所述甜味调味剂的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-2-4 11/051,5671.一种用于增加食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或该食用或药用制品的一
种或多种前体，和
b)将所述食用或药用制品或其一种或多种前体与至少一种芳
香族或杂芳香族酰胺化合物或该酰胺化合物的可食用盐相
组合，以形成包含至少约0.001ppm的所述酰胺化合物的
经改良的食用或药用制品；
其中，所述酰胺化合物具有以下结构：
其中A是五元或六元芳基环或杂芳基环；
m为1、2或3；
R1’各自独立地选自羟基、NH2、SH、卤素、C1-C8有机基团；
R2是具有以下结构的基团
其中R2包含对映异构体过量的指定的旋光构型，n为1、2或3，R2’
各自与R2的芳香环或非芳香环键合，并且各R2’独立地选自羟基、NH2、
SH、卤素、C1-C4有机基团，而且
其中所述经改良的食用或药用制品进一步包含至少甜味调味剂量的
一种或多种天然、半合成或合成甜味调味剂，或所述甜味调味剂的混合
物。
2.如权利要求1的方法，其中，所述R2基团包含的所述指定的
旋光构型为至少90％对映异构体过量。
3.如权利要求1所述的方法，其中，各R1’和各R2’独立地选自羟
基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、
SEt、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、1-甲基-丙基、异丁基、叔
丁基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的方法，其中，A是苯环。
5.如权利要求1所述的方法，其中，A基团是下式所示的基团之
一：
6.如权利要求5所述的方法，其中，m是1或2，而R1’各自独立
地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、
S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、1-
甲基-丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异
丙氧基和三氟甲氧基。
7.如权利要求1所述的方法，其中，A基团具有以下结构：
其中R1’是氢、羟基、NH2、SH、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、
C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-烷基、C1-C8羟基-烷基、
OH、NH2、NHR6、NR62、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、
S(O)R6、S(O)2R6和卤素，其中R6是C1-C4烷基。
8.如权利要求7所述的方法，其中，R1’是C1-C8烷基。
9.如权利要求7所述的方法，其中，R1’是羟基、氟、氯、NH2、
NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、甲基、
乙基、异丙基、正丙基、正丁基、1-甲基-丙基、异丁基、叔丁基、乙烯
基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、CH2OCH3、
CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3或CH2N(CH3)2基团。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述酰胺化合物是以下化合
物之一：
(R)-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-丙基异噁唑-4-甲酰胺；
(R)-3-丁基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-甲酰胺；
(R)-3-乙基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)异噁唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(R)-3-氯-2-羟基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺；或
(R)-3-氯-2-羟基-N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)苯甲酰胺。
11.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述天然、半
合成或合成甜味调味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮
糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、糖精、安赛
蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜或它们的混合物。
12.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品具有经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定的
与不含所述酰胺化合物的对照食用或药用制品相比更甜的味道。
13.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经调制的
食用或药用制品选自糖食、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味或咸鲜味
点心、点心棒、膳食替代品、即食餐、汤、食用面糊、面条、罐装食品、
冷冻食品、干食品、速冻食品、油脂、婴儿食品和涂抹品。
14.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品包含一种或多种肉、禽、鱼、蔬菜、谷物或水果。
15.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品为冷冻食品、未烹制食品或者经完全或部分烹制的食品。
16.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品为汤、经脱水或浓缩的汤、或干汤。
17.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品为点心。
18.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品为烹调辅助品、膳食溶液产品、膳食增强品、调味品或
调味品混合物。
19.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品是蛋糕、饼干、馅饼、糖果、口香糖、果冻、冰淇淋、
果汁冻、布丁、果酱、软糖、沙拉调料、调味品、谷类食品、罐装水果
或水果沙司。
20.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品是饮料、饮料混合物或饮料浓缩物。
21.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品是苏打水或果汁。
22.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品是酒精饮料。
23.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品是口腔卫生制品。
24.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述酰胺化合
物以约0.01ppm～约30ppm的浓度存在于所述经改良的食用或药用制品
中。
25.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述经改良的
食用或药用制品具有经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定的
与不含所述化合物的对照食用或药用制品相比更甜的味道。
26.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述酰胺化合
物对于结合在HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R2/hT1R3受体具有小
于约2μM的EC50。
27.一种食用或药用制品，所述食用或药用制品通过权利要求1～
26中任一项所述的方法制造。
28.一种用于增强食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或该食用或药用制品的一
种或多种前体，和
b)将所述食用或药用制品或其一种或多种前体与至少一种脲
化合物或该脲化合物的可食用盐相组合，以形成包含至少
约0.001ppm的所述脲化合物的经改良的食用或药用制
品；
c)其中，所述经改良的食用或药用制品进一步包含已知的天
然或人工甜味剂，
其中，所述脲化合物具有下式：
其中m为1、2或3，且各R1’和R2’独立地选自氟、氯、溴、NH2、
NHCH3、N(CH3)2、SEt、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、甲基、乙基、三
氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，或两个R1’基团一起
形成亚甲基二氧环。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述脲化合物具有下式：
30.如权利要求29所述的方法，其中，R2’是甲基或甲氧基。
31.如权利要求28所述的方法，其中，所述苯胺基团具有下式：
其中，R1′、R1″和R1″′独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
32.如权利要求28所述的方法，其中，所述苯胺基团具有下式：
其中，R1′和R1″独立地选自氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
33.如权利要求28所述的方法，其中，所述R1′基团一起形成具有
下式的亚甲基双氧环基团：
34.如权利要求28所述的方法，其中，所述脲化合物占约0.1ppm～
约100ppm的所述经改良的食用或药用制品，而且其中，所述经改良的
食用或药用制品具有经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定的
与不含所述脲化合物的对照食用或药用制品相比更甜的味道。
35.如权利要求28～34中任一项所述的方法，其中，所述天然、
半合成或合成甜味调味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽
酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、糖精、安
赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜或它们的混合物。
36.如权利要求28～34中任一项所述的方法，其中，所述经改良
的食用或药用制品具有经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定
的与不含所述酰胺化合物的对照食用或药用制品相比更甜的味道。
37.如权利要求28～34中任一项所述的方法，其中，所述经改良
的食用或药用制品选自糖食、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味或咸鲜
味点心、点心棒、膳食替代品、即食餐、汤、食用面糊、面条、罐装食
品、冷冻食品、干食品、速冻食品、油脂、婴儿食品和涂抹品。
38.如权利要求28～34中任一项所述的方法，其中，所述经改良
的食用或药用制品包含一种或多种肉、禽、鱼、蔬菜、谷物或水果。
39.如权利要求28～34中任一项所述的方法，其中，所述经改良
的食用或药用制品为冷冻食品、未烹制食品或者经完全或部分烹制的食
品。
40.如权利要求28～34中任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳塔奇杜健，安德鲁P佩特伦，齐铭，萨沙阿达米斯基沃纳，唐小清，陈情，文森特达尔莫胡索多，马尔凯塔列布尔林诺娃，查德普利斯特，
申请(专利权)人：西诺米克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]