放射线灭菌耐性的蛋白组合物制造技术

具有放射线灭菌耐性的蛋白组合物，该组合物含有由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物和/或纤维素醚衍生物作为添加剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射线灭菌耐性的蛋白组合物
本专利技术涉及包含特定的氨基酸组和/或纤维素醚衍生物的、具有放射线灭菌耐性的蛋白组合物。
技术介绍
近年来，作为药物，天然和合成蛋白的重要性在增大。另外，用于医疗用途时，产品必须要灭菌。作为灭菌方法，已知有利用高压天菌器的加热灭菌、利用γ射线或电子射线进行的电离放射线灭菌、利用环氧乙烷气体的气体灭菌、利用过氧化氢进行的等离子体灭菌、使用戊二醛制剂的化学灭菌剂和使用滤器的分离灭菌等。然而，生理活性蛋白等蛋白通过热或放射线的灭菌而活性降低。环氧乙烷灭菌不仅有可能通过化学反应产生副产物，而且毒性强，残留气体有可能对人体等带来不良影响。利用化学灭菌剂进行的灭菌存在着以下问题：需要考虑蛋白对灭菌剂的耐性、pH的变化、离子强度的变化或温度的变化。因此，在制备含有、固定有蛋白的药品、医疗用品时，整个制造过程必须在无菌状态下进行制造，需要莫大的制造成本，这是现状。另外，虽然包含蛋白的溶液是通过滤器进行分离灭菌，但这难以适用于包含大颗粒的组合物、或者固体或半固体组合物。EP0437095号中公开了：利用γ射线照射可以将与肝素或肝素片段复合的中和氧化纤维素产物(nORC)灭菌。但是，在该文献中没有显示将结合有蛋白的ORC或nORC灭菌。EP0562864号中公开了：包含胶原蛋白海绵基质、第二的生物体吸收性聚合物(例如氧化再生纤维素(ORC)的分散纤维)和活性剂(例如肽)的复合疗伤(傷手当)物质。其中记载着：活性剂可以包含基质或生物体吸收性聚合物、或其两者，可以将该复合海绵物质包装后进行灭菌。US5730933号中公开了一种方法：利用γ射线或电子束照射将生物学活性肽灭菌，而不丧失其生物学活性。该方法是包括下述步骤的技术：形成包含生物学活性肽和明胶等外来蛋白的混合物，将该混合物冷冻或冷冻干燥，接下来对该混合物进行照射，其中记载着：外来蛋白的存在使肽稳定化，以防止肽的活性降低。国际公开WO2000/033893号中记载着治疗肽与多糖的复合体，所述多糖选自氧化再生纤维素、中和氧化再生纤维素、以及它们的混合物。而且，还记载着：在利用电离放射线进行灭菌之前，通过将肽和有效量的多糖一起制成制剂，即使利用电离放射线进行灭菌，肽治疗剂的生物学活性也不会消失，实现了稳定化。但是，这些文献并没有暗示：通过与纤维素醚衍生物或特定的氨基酸组共存，可以抑制利用电离放射线进行灭菌时的蛋白的失活。另一方面，日本特开2011-47089号公报中记载着：含有酶活性优异的酶的纳米纤维的制造方法。该方法是将含有酶和溶解于非水溶剂中的聚合物的纺丝液通过静电纺丝法进行纺丝，以形成酶前驱纳米纤维，之后赋予水并进行干燥。但是，该文献中没有关于将含酶纳米纤维灭菌的记述。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：提供对放射线灭菌具有耐性的蛋白组合物。本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究的结果，令人惊奇的是，发现通过使由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物和/或纤维素醚衍生物共存，蛋白对放射线灭菌的耐性提高，完成了本专利技术。即，本专利技术涉及一种蛋白组合物，该蛋白组合物含有由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物和/或纤维素醚衍生物作为添加剂。附图说明图1显示本专利技术的纤维素醚衍生物与特定添加剂的组合的蛋白的灭菌耐性效果(纵轴：凝胶强度相对值(灭菌前：100))。图2显示本专利技术的纤维素醚衍生物与特定添加剂的组合的灭菌耐性效果(纵轴：蛋白聚集体增加量(%))。具体实施方式本专利技术涉及蛋白组合物，该蛋白组合物包含由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物和/或纤维素醚衍生物作为添加剂。对本专利技术中使用的蛋白没有特别限定，例如可以列举：纤维蛋白原或凝血酶所代表的止血性蛋白；天冬酰胺酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、脂肪酶所代表的酶；血红蛋白、血清白蛋白、低密度脂蛋白所代表的转运蛋白；肌动蛋白、肌球蛋白所代表的肌肉蛋白；抗体、补体所代表的防御蛋白；白喉毒素、肉毒杆菌毒素、蛇毒所代表的毒蛋白；胰岛素、增殖因子、细胞因子所代表的蛋白质激素；卵白蛋白、铁蛋白所代表的贮存蛋白；胶原蛋白、角蛋白所代表的结构蛋白；上皮生长因子(Epidermalgrowthfactor：EGF)、胰岛素样生长因子(Insulin-likegrowthfactor：IGF)、转化生长因子(Transforminggrowthfactor：TGF)、神经生长因子(Nervegrowthfactor：NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophicfactor：BDNF)、血管内皮细胞增殖因子(Vesicularendothelialgrowthfactor：VEGF)、粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-colonystimulatingfactor：G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage-colonystimulatingfactor：GM-CSF)、血小板源性生长因子(Platelet-derivedgrowthfactor：PDGF)、促红细胞生成素(Erythropoietin：EPO)、促血小板生成素(Thrombopoietin：TPO)、碱性成纤维细胞增殖因子(basicfibroblastgrowthfactor：bFGF或FGF2)、肝细胞增殖因子(Hepatocytegrowthfactor：HGF)所代表的生长因子。其中，优选的是止血性蛋白、酶、转运蛋白、肌肉蛋白、防御蛋白、毒蛋白、蛋白质激素、贮存蛋白、结构蛋白和生长因子，特别优选纤维蛋白原。即使本专利技术中使用的蛋白是来源于动物的蛋白，也可以利用基因重组技术来制造。当来源于动物时，优选来源于人。另外，利用基因重组技术制作的蛋白，只要其本质上的生物活性相同，则可以是将氨基酸序列取代成其他氨基酸序列的改变体。另外，还可以使用这些蛋白的修饰物、以及它们的混合物。另外，本专利技术中使用的蛋白，除了该成分以外，还可以添加药学上可接受的稳定剂或添加剂(以下，将其表述为“稳定剂等”，在本专利技术中，将其与为了赋予放射线灭菌耐性而与蛋白共存的添加剂区别开来。)。作为这样的稳定剂等的例子，可以列举精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、枸橼酸类、氯化钙、氯化钠、蛋白酶抑制剂(例如抑肽酶)、白蛋白、表面活性剂、磷脂、聚乙二醇、透明质酸钠、甘油、海藻糖和糖醇(例如甘油、甘露醇)等，其中优选的是选自精氨酸、氯化钠、海藻糖、甘露醇和枸橼酸类的一种以上，特别优选枸橼酸类。在本专利技术所使用的蛋白与稳定剂等的混合物中，相对于100重量份的该混合物，含有35重量份以下、优选30重量份以下的蛋白。当本专利技术中使用的添加剂是由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物时，相对于添加剂和蛋白的总计100重量份，甘氨酸的含量通常为5重量份以上且90重量份以下、优选15重量份以上且60重量份以下、进一步优选20重量份以上且40重量份以下，苯丙氨酸的含量通常为1重量份以上且80重量份以下、优选2重量份以上且40重量份以下、进一步优选4重量以上且20重量份以下，组氨酸的含量通常为2重量份以上且70重量份以下、优选5重量份以上且40重量份以下、进一步优选8重量份以上且20重量份以下。当本专利技术中的添加剂为纤维素醚衍生物时，本专利技术中本文档来自技高网...

【技术保护点】
蛋白组合物，该蛋白组合物含有由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物和/或纤维素醚衍生物作为添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.14 JP 2012-110395;2012.05.14 JP 2012-110761.蛋白组合物，该蛋白组合物含有选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及它们的混合物的纤维素醚衍生物，而且蛋白的至少一部分进入纤维素醚衍生物的内部、水分为10重量%以下。2.权利要求1所述的蛋白组合物，其中，进一步含有由甘氨酸、苯丙氨酸和组氨酸构成的混合物作为添加剂。3.权利要求1或2所述的蛋白组合物，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：景山由佳子，藤永贤太郎，山口鲇子，秋山佑介，加藤宗一郎，木村由妃子，本多勧，佐竹真，兼子博章，A石割，平岛正树，
申请(专利权)人：帝人株式会社，帝人制药株式会社，一般财团法人化学及血清疗法研究所，
类型：发明
国别省市：日本;JP