本发明专利技术提供了一种用于防止线粒体通透性改变的方法，具体地，减少或防止线粒体通透性改变的方法。该方法包括给予有效量的芳香族阳离子肽，该肽具有至少一个净正电荷；最少四个氨基酸；最多约二十个氨基酸；净正电荷的最小数目(pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系为：其中3pm是小于或等于r+1的最大数；以及芳香基的最小数目(a)与净正电荷的总数(pt)之间的关系为：其中2a是小于或等于pt+1的最大数，除非当a是1时，pt也可以是1。
【技术实现步骤摘要】
用于防止线粒体通透性改变的方法本申请是申请日为2004年2月3日、分案提交日为2012年5月31日、申请号为201210177633.0、专利技术名称为“用于防止线粒体通透性改变的方法”的分案申请的再次分案申请，其中，申请号为201210177633.0的分案申请是申请号为200810177056.9、申请日为2004年2月3日、分案提交日为2008年11月19日、专利技术名称为“用于防止线粒体通透性改变的方法”的分案申请的再次分案申请，其中，申请号为200810177056.9的分案申请是申请号为200480009297.2、申请日为2004年2月3日、专利技术名称为“用于防止线粒体通透性改变的方法”的母案申请的分案申请。本申请要求于2003年2月4日提交的美国临时申请第60/444,777号和于2004年1月8日提交的美国临时申请第60/535,690号的优先权。将美国临时申请第60/444,777号和第60/535,690号的内容以引用的方式结合于本文中，作为参考。本专利技术是在由国家药物滥用研究所提供的批准号为PO1DA08924-08的政府资助下完成的。在本专利技术中美国政府拥有一定的权利。
技术介绍
线粒体几乎存在于所有的真核细胞中，并且通过氧化磷酸化作用产生三磷酸腺苷(ATP)，因而对于细胞生存是必需的。阻断这一重要的功能可以导致细胞死亡。线粒体还通过积聚钙(Ca2+)而在细胞内的钙调节方面扮演重要的角色。通过膜电位驱动的单向转运体在线粒体基质内产生钙的积聚。钙的摄入激活了线粒体脱氢酶，而这在维持能量生成和氧化磷酸化方面可能是重要的。另外，线粒体可以作为过量胞浆Ca2+的储槽，从而保护细胞免受Ca2+过载和坏死。局部缺血或低血糖症可以导致线粒体功能失常，包括ATP水解和Ca2+过载。该功能失常引起线粒体通透性改变(线粒体渗透性转变，MPT)。MPT的特征有：氧化磷酸化解偶联，线粒体膜电位丧失，内膜通透性增加以及肿胀。另外，线粒体膜间间隙是凋亡基因蛋白(apoptogenicproteins)的储库。因此，线粒体电位的丧失和MPT可以导致将凋亡基因蛋白释放到细胞质内。越来越多的证据表明MPT与坏死性和细胞凋亡性细胞死亡有关(Crompton,BiochemJ.341:233-249,1999)，这并不令人奇怪。细胞的轻微损伤可能导致凋亡而不是坏死。环胞菌素可以抑制MPT。由环胞菌素A所致的MPT阻断可以抑制多种细胞类型的凋亡，包括经历局部缺血，缺氧，Ca2+过载和氧化应激的细胞(Kroemeretal.,AnnuRevPhysiol.60:619-642,1998)。然而，环胞菌素A作为抗坏死性和凋亡性细胞死亡的治疗药物不是最好的。例如，环胞菌素A不能特异性地靶向线粒体。另外，它很难被递送到脑部。而且，由于它的免疫抑制活性减少了环胞菌素A的应用范围。四肽[Dmt1]DALDA(2’,6’-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-NH2；SS-02)分子量为640，并且在生理pH下带有3个净正电荷。[Dmt1]DALDA以非能量依赖的方式很容易穿过许多哺乳动物细胞类型的质膜(Zhaoetal.,JPharmacolExp.Ther.304:425-432,2003)并且穿过血脑屏障(Zhaoetal.,JPharmacolExp.Ther.302:188-196,2002)。尽管[Dmt1]DALDA已经显示出是一种潜在的μ-阿片样物质(μ-类鸦片，opioid)受体激动剂，但它的应用还没有扩展到包括抑制MPT的方面。因此，在如局部缺血-再灌注、缺氧症、低血糖症以及由于线粒体膜通透性改变(线粒体渗透性转变)所导致的病理改变的其它的疾病和病症的情况下，需要抑制MPT。这样的疾病和病症包括多种常见的神经退行性疾病或病症。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于在有需要的任何哺乳动物中减少经历线粒体通透性改变(MPT)的线粒体数量或防止线粒体通透性改变的方法，这些目的和其它目的可以通过本专利技术来实现。该方法包括给予该哺乳动物有效量的具有以下特征的芳香族阳离子肽：(a)至少一个净正电荷；(b)最少3个氨基酸；(c)最多约20个氨基酸；(d)净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数(r)之间的关系为：其中3pm是小于或等于r+1的最大数；以及(e)芳香基的最小数目(a)和净正电荷的总数(pt)之间的关系为：其中2a是小于或等于pt+1的最大数，除非当a是1时，pt也可以是1。在另一具体实施例中，本专利技术提供一种在哺乳动物的离体器官中减少经历线粒体通透性改变(MPT)的线粒体数量或防止线粒体通透性改变的方法。该方法包括给予该离体器官有效量的具有以下特征的芳香族阳离子肽：(a)至少一个净正电荷；(b)最少3个氨基酸；(c)最多约20个氨基酸；(d)净正电荷最小数目(pm)和氨基酸残基总数(r)之间的关系为：其中3pm是小于或等于r+1的最大数；以及(e)芳香基的最小数目(a)和净正电荷的总数(pt)之间的关系为：其中，2a是小于或等于pt+1的最大数，除非当a是1时，pt也可以是1。在又一具体实施例中，本专利技术提供一种在有需要的哺乳动物中减少经历线粒体通透性改变(MPT)的线粒体数量或防止线粒体通透性改变的方法。该方法包括给予该哺乳动物有效量的具有以下特征的芳香族阳离子肽：(a)至少一个净正电荷；(b)最少3个氨基酸；(c)最多约20个氨基酸；(d)净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数(r)之间的关系为：其中3pm是小于或等于r+1的最大数；以及(e)芳香基的最小数目(a)和净正电荷的总数(pt)之间的关系为：其中3a是小于或等于pt+1的最大数，除非当a是1时，pt也可以是1。在更进一步的具体实施例中，本专利技术提供一种在哺乳动物的离体器官中减少经历线粒体通透性改变(MPT)的线粒体数量或防止线粒体通透性改变的方法。该方法包括给予该离体器官有效量的具有以下特征的芳香族阳离子肽：(a)至少一个净正电荷；(b)最少3个氨基酸；(c)最多约20个氨基酸；(d)净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数(r)之间的关系为：其中3pm是小于或等于r+1的最大数；以及(e)芳香基的最小数目(a)和净正电荷的总数(pt)之间的关系为：其中，3a是小于或等于pt+1的最大数，除非当a是1时，pt也可以是1。附图说明图1A-图1D：线粒体中[Dmt1]DALDA(SS-02)的细胞内化和聚集。图1A：用荧光分光光度计测量SS-19的线粒体摄入(ex/em＝320/420)。加入经分离的小鼠肝脏线粒体(0.35mg/ml)导致SS-19荧光强度快速淬灭(灰线)。用FCCP(1.5μM)预处理的线粒体减少淬灭＜20％(黑线)。图1B：经分离的线粒体用[3H]SS-02于37℃孵育(温育)2分钟。于4℃离心(16000×g)5分钟中止摄入，测定沉淀中的放射性。用FCCP预处理的线粒体抑制[3H]SS-02摄入～20％。数据用平均值±标准误差表示；n＝3，*，采用Student’st-检验的P＜0.05。图1C：由丙甲甘肽诱导的线粒体肿胀使经分离的线粒体摄入的TMRM丢失，而摄入的SS-19则保持在高浓度。黑线为TMRM；红线为SS-19。图本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在有需要的哺乳动物中减少经历线粒体通透性改变(MPT)的线粒体数量或防止线粒体通透性改变的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的芳香族阳离子肽，所述芳香族阳离子肽具有：(a)至少一个净正电荷；(b)最少4个氨基酸；(c)最多大约20个氨基酸；(d)所述净正电荷数的最小数目(pm)与所述氨基酸残基的总数(r)之间的关系为，其中3pm是小于或等于r+1的最大数；以及(e)所述芳香基团的最小数目(a)和净正电荷总数(pt)之间的关系为：其中2a是小于或等于pt+1的最大数，除非当a是1时，pt也可以是1。
【技术特征摘要】
2003.02.04 US 60/444,777;2004.01.08 US 60/535,6901.芳香族阳离子肽在制备用于在有需要的哺乳动物中防止或减少细胞色素c从线粒体的释放的药物中的应用，其中所述细胞色素c释放由Ca2+过载导致，并且其中所述芳香族阳离子肽由式2’,6’-二甲基酪氨酸-D-Arg-Phe-Lys-NH2表示。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成口服给药。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成局部给药。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成鼻内给药。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成全身给药。6.根据权利要求3所述的应用，其中所述肽被配制成静脉内给药。7.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成皮下给药。8.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成肌肉内给药。9.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成脑室内给药。10.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成鞘内给药。11.根据权利要求1所述的应用，其中所述肽被配制成透皮给药。12.根据权利要求11所述的应用，其中所述肽被配制成采用离子电渗疗法进行透皮给药。13.根据权利要求1所述的应用，其中所述哺乳动物正在经受局部缺血。14.根据权利要求1所述的应用，其中所述哺乳动物正在经受再灌注。15.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：黑兹尔·H·塞托，赵克胜，彼得·W·席勒，
申请(专利权)人：科内尔研究基金会，蒙特利尔临床研究学院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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