HCV巨环抑制剂的多晶形制造技术

本发明专利技术涉及一种作为HCV巨环抑制剂的式(I)化合物的晶形，其制法及包含该晶形的医药组合物。

【技术实现步骤摘要】
HCV巨环抑制剂的多晶形本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年2月1日，申请号为200880003060.1，专利技术名称为“HCV巨环抑制剂的多晶形”。
本专利技术涉及HCV的巨环抑制剂的结晶形。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)为全世界慢性肝病的主因。继初次急性感染之后，因为HCV主要在肝细胞中复制，但未直接造成细胞病变，大多数感染患者会发展成慢性肝炎。慢性肝炎会发展成肝纤维化，造成肝硬化，末期肝病与HCC(肝细胞癌瘤)，使其成为肝移植的主因。此点及所涉及患者数量已使HCV成为医学主流的研究焦点。HCV的基因组的复制作用受许多种酶调节，其中尤指HCVNS3丝氨酸蛋白酶与其相关辅因子NS4A。NS3丝氨酸蛋白酶是病毒复制所必需的，因而成为药物开发的重要标的。目前的抗HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)组合利巴菲林(ribavirin)为主。此疗法不仅效力有限，只有部分患者成功接受治疗，而且还面临严重副作用，许多患者无法耐受。因此需要其它可克服目前HCV疗法如：副作用、有限的效力、不良的耐受性、抗性的出现及无法适应等缺点的HCV抑制剂。许多种可抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶的药剂过去已有说明。WO05/073195揭示具有中心经取代的脯氨酸部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，及WO05/073216揭示具有中心环戊基部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中以巨环衍生物因可克服目前抗HCV疗法的一项或多项缺点而受瞩目。现已发现，如下结构式的式(I)化合物特别适用于抗HCV疗法。式(I)化合物为C型肝炎病毒(HCV)丝氨酸蛋白酶的抑制剂且说明于2007年2月8日公告的WO2007/014926中。此化合物克服了目前抗HCV疗法的数项缺点，具体地说，其展现对抗HCV的显著活性，具有有利的药物动力学图形且耐受性好。依据WO2007/014926的实施例5说明的合成法可得到非晶形固体。现已发现，式(I)化合物可转化成结晶形，适宜用作抗HCV疗法的活性成份。为达成此目的，转化该结晶形成为医药制剂。非晶形为一种没有三维空间长程有序的型式。非晶形中的分子相对位置基本上为随机性，即分子不会规则排列在晶格结构内。非晶形物质具有有利的性质，但通常很难产生及稳定此状态，因为结晶态通常为较稳定态。非晶形化合物可随时间或在外来因素影响下(如：温度、湿度、环境中的微量结晶物质，等等)部分转化或完全转化成结晶形。通常结晶形的活性成份为较适于制造及储存的医药剂型。晶体或结晶形为一种分子的相对位置已依据三维晶格结构规则排列的型式。结晶形可包括多晶形与假多晶形。多晶形为相同化合物因呈固态的分子的不同排列所产生的不同结晶形。多晶形之间的彼此差异不在其化学组成，而在于其物化性质。多晶形可能很难控制，且可能不容易发展成医药剂型。“假多晶形”一词是指因不同数量或类型的溶剂含在化合物的晶格结构中所造成的不同结晶形。固态化学对医药工业是重要的，具体地说，其涉及合适剂型的发展。固态转形法可能严重影响药物的稳定性(储存寿命)。亚稳态医药固体型可随环境条件改变、加工或随时间变成结晶结构(例如：由非晶形变成结晶形)或溶剂化/脱溶剂化。指定药物的不同结晶形或非晶形可能在重要医药性质上有很大差异，如：溶解速率、热动力学溶解度与生物可利用率。活性成份于患者胃液中的溶解速率可能影响医疗效果，因为其会限制口服后活性成份可能到达患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成为调配固态与液态剂型时的考虑因素。同样地，不同固体型可能具有不同加工性质，如：吸湿性、流动性、压实性，等等，其会影响商业生产上作为活性药物的适宜性。在医药临床发展期间，若多晶形无法保持恒定，则所使用或研究的实际剂型可能在批次之间无可比性。当临床研究或商品上使用该化合物时，还需要一种可制造呈所选择多晶形的高纯度化合物的方法，因为其中所含的杂质可能产生不期望的毒性效应。某些多晶形可能具有加强的热动力学稳定性或可能较容易大量制成高纯度，因此更适合用于医药制剂中。本专利技术的目的在于提供一种具有下列一项或多项有利性质的结晶形式(I)HCV抑制剂：可供调配、储存与给药中有效产生抗病毒性质的能力。附图的简单说明图1为代表I型的X-射线粉末衍射(XPRD)图形。图2为代表I型的红外线(IR)光谱。图3为I型的差示扫瞄比热计(DSC)曲线。图4为代表II型的XPRD图形。图5为代表II型的IR光谱。图6为II型的DSC曲线。图7为代表III型的XPRD图形。图8为代表III型的IR光谱。图9为III型的DSC曲线。图10为代表IV型的XPRD图形。图11为代表IV型的IR光谱。图12为IV型的DSC曲线。图13为代表V型的XPRD图形。图14为代表VI型的XPRD图形。图15为代表式(I)化合物非晶形的XPRD图形。
技术实现思路
本专利技术涉及一种HCV抑制剂，其是结晶形的式(I)化合物。具体地说，本专利技术涉及称为I型、II型、III型、IV型、V型与VI型的结晶形。该型式的特征说明如下。其中以I型与II型特别重要。一项具体实施方案中，本专利技术涉及式(I)化合物的结晶形，称为I型式(I)化合物，或简称“I型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。I型的X-射线粉末衍射图形包括出现在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°与17.1°±0.2°的2θ波峰。I型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位为8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°与17.1°±0.2°。I型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位为6.51°±0.2°、8.9°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°与21.0°±0.2°。I型的IR图形包括出现在3405±1cm-1、3066±1cm-1、1517±1cm-1、1427±1cm-1、1301±1cm-1、1285±1cm-1、1149±1cm-1、1132±1cm-1、1111±1cm-1、975±1cm-1、956±1cm-1与800±1cm-1的波峰。或I型的IR图形包括出现在：3405(w)，3066(w)，1712(m)，1665(m)，1517(s)，1427(s)，1387(m)，1351(vs)，1300(m)，1285(m)，1132(s)，1111(vs)，1082(m)，1072(m)，1049(s)，975(m)，885(s)，872(s)，838(s)，813(s)，800(s)，760(m)和742(m)的波峰，其中该数字代表波数(cm-1)，和m为中间强度，s为强烈强度，及vs为极强烈强度。另一项具体实施方案中，本专利技术涉及式(I)化合物的结晶形，称为式(I)化合物的II型，或简称“II型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。II型的X-射线粉末衍射图形包括出现在6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°与14.4°±0.2的2θ的波峰。II型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位为4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°与14.4°±0.2。II型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位置为9.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呈固态的式(I)化合物：其特征在于其呈结晶形。

【技术特征摘要】
2007.02.01 EP 07101563.01.一种呈固态的式(I)化合物：其特征在于其呈结晶形。2.根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、17.1°±0.2°、6.51°±0.2°、8.9°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°和21.0°±0.2°2θ的峰，该结晶形为I型。3.根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°、14.4°±0.2°、9.1°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、20.4°±0.2°和22.8°±0.2°2θ的峰，该结晶形为II型。4.根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、17.8°±0.2°、8.6°±0.2°、10.6°±0.2°、11.7°±0.2°、12.9°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°和19.5°±0.2°2θ的峰，该结晶形为III型。5.根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在5.6°±0.2°、9.6°±0.2°、11.8°±0.2°、15.9°±0.2°、17.1°±0.2°、6.8°±0.2°、7.8°±0.2°、11.1°±0.2°、13.0°±0.2°和14.4°±0.2°2θ的峰，该结晶形为IV型。6.根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形按图13所示，该结晶形为V型。7.根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在4.4°±0.2°、6.5°±0.2°、9.9°±0.2°、10.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、18.3°±0.2°、19.1°±0.2°和19.9°±0.2°2θ的峰，该结晶形为VI型。8.式(I)化合物的两种或更多种结晶形的混合物，其中该结晶形选自：根据权利要求2的I型、根据权利要求3的II型、根据权利要求4的III型、根据权利要求5的IV型、根据权利要求6的V型与根据权利要求7的VI型。9.根据权利要求8的混合物，其中该混合物包括式(I)化合物的II型与I型。10.根据权利要求8的混合物，其中该混合物包括式(I)化合物的III型与II型。11.式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物，其中该结晶形选自：根据权利要求2的I型、根据权利要求3的II型、根据权利要求4的III型、根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：SCM斯托克布罗克斯，C利斯，KA斯温尼，S伍伊茨，A霍瓦思，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE