一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料。所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯结构，所述四苯乙烯结构中至少一个苯环上有取代基，其不仅能够抵抗多药耐药细菌，特别地，其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌，并可有效地清除生物膜，且细胞毒性低，无溶血副作用，能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型，在制备抗菌药物领域具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物
本专利技术属于制药领域，涉及一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物，具体涉及包含苯环上具有对位取代基的四苯乙烯衍生物的药物组合物。
技术介绍
现有抗菌药物具有多种类型，包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、氯霉素类、大环内脂类、糖肽类和四环素类等。随着临床抗菌药物的使用甚至是滥用，抗菌药物耐药性问题越来越严重。近年超级细菌的出现更是引起了人们的极大恐慌。因此对抗耐药抗菌药物的研发仍然是迫在眉睫。除了细菌耐药性这一待解决难题外，抗浮游细菌或生物膜细菌也是本领域一个悬而未决的问题。一直持续到20世纪80年代末期，人们对细菌的认识也仅限于细菌处于单细胞生物时期的生命活动状态。然而，随着对细菌致病机制的深入了解，越来越多的研究人员发现，一些慢性和难治的感染性疾病与浮游细菌粘附到受体表面后形成生物膜的状态有关。这些具有粘附特性的细菌一旦吸附于物体表面，便开始向菌体外分泌粘液样物质，形成粘膜层，包裹并生活于生物膜之中，生物膜一词由此而生。研究人员把这类能形成生物膜的细菌称为生物膜细菌，1991年，加拿大国立水研究所的JohnR1Lawrence与萨斯喀彻温大学的DouglasE1Calbdwell和Costerton在研究生物膜结构的项目中，应用激光共聚焦扫描显微镜技术，首次发现了细菌生物膜的三维结构，细菌在生物膜中只占不足1/3，其余部分均是细菌分泌的粘性物质。目前，对细菌生物膜的定义是：生物膜是一种微生物细胞的聚合体，与某一表面呈不可逆转的联合并包裹在主要由多糖物质组成的基质中。浮游细菌与生物膜细菌在形态和生理特性上与普通细菌均有着显著的区别。生物膜细菌由于膜的包裹，其对抗菌药物的抵抗力要比自由存在的单个细菌高1000倍以上，并且用常规的消毒方法很难将其除掉。生物膜内的表层菌与里层菌，也存在着较大差异。表层菌与浮游菌相似，它们易获得氧气，代谢物也易于排泄，故代谢率较高，菌体体积亦较大。里层菌则不同，它们对营养物质的获取和代谢物的排泄，只能通过周围的间质水道进行，代谢率较低，里层菌多处于休眠状态，一般不进行频繁分裂，菌体体积较小。由于表层和里层细菌的代谢方式不同，它们对环境的反应亦不同。里层细菌对环境变化多不敏感，尤其是对抗菌药物的敏感性显著降低。现在已知，生物膜细菌可在人体组织如牙齿、牙龈、皮肤、肺、尿道及其他器官的表面形成生物膜，引起诸如牙周病、龋齿、慢性支气管炎、败血病、血栓性静脉炎、难治性肺部感染和内膜炎等疾病。细菌生物膜一般不在液体中形成，但当含有营养成分的液体被细菌污染后，液体流经的物体表面，就可形成细菌生物膜。这些细菌还可在人体内人工医疗装置(如隐型眼镜、人工关节和心脏人工瓣膜)等无生命物体的表面形成生物膜。此外，生物膜细菌还可污染与人类生活相关的设拖，如空调系统、供水系统和食品加工设备等，由此造成传染病的流行。据估计，大约65％人类细菌性感染是由生物膜细菌引起的。由此可见，本领域需要一种抗菌药物，其不仅能够抵抗普通细菌，同时也能抵抗多药耐药细菌，特别地，其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物，所述四苯乙烯衍生物不仅能够抵抗普通细菌，同时也能抵抗多药耐药细菌，特别地，其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌，并且能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物，其包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料。所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯结构，所述四苯乙烯结构中至少一个苯环上有取代基。例如，所述四苯乙烯结构中的一个苯环有取代基；所述四苯乙烯结构中的任意两个苯环有取代基；所述四苯乙烯结构中的三个苯环有取代基；所述四苯乙烯结构中的四个苯环有取代基。所述药学上可接受的辅料为崩解剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、矫味剂以及任意一种在药学领域中药物活性成分形成剂型时所需要的添加剂，且所述辅料与本专利技术的四苯乙烯衍生物是生物相容性的。本领域技术人员可从本领域内的已知辅料中进行选择。所述苯环上的取代基为对位取代基。所述取代基为-OR、聚二醇基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和/或取代乙烯基。其中，-OR取代基中的R基团选自氢、烷基、季铵基烷基或聚氨基酸N-羰基烷基。优选地，所述烷基为甲基；优选地，所述季铵基烷基为N,N,N-三甲基铵-丙基，这种情况下-OR基团的结构如式1所示：优选地，所述聚氨基酸N-羰基烷基为聚苯丙氨酸N-羰基甲基，进一步优选为二聚苯丙氨酸N-羰基甲基，这种情况下-OR基团的结构如式2所示：优选地，所述聚二醇基为聚乙二醇基，其聚合度为优选为6，这种情况下其结构式如式3所示：优选地，所述芳基为苯基，所述取代芳基为对羧基苯基；优选地，所述杂芳基为吡啶基，所述取代杂芳基为取代吡啶基；优选地，所述取代杂芳基为N-甲基吡啶，结构式如式4所示：优选地，所述取代乙烯基为芳基取代乙烯基或杂芳基取代乙烯基，更优选地，其结构式分别如式5或式6所示：本专利技术利用四苯乙烯为原料合成一系列的四苯乙烯衍生物，这些化合物必需具有四苯乙烯结构，如下：结合前文中对所述的苯环上取代基的限定，本专利技术的四苯乙烯衍生物优选为具有以下结构的化合物中的一种或至少两种的混合物。本专利技术的四苯乙烯衍生物可根据任何本领域已公开的方法合成，以四-对(对羧基苯基)四苯乙烯为例，其合成方法可如下：本专利技术的目的还在于提供所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。本专利技术测定了所述四苯乙烯衍生物对多药耐药细菌和普通细菌感染动物的治疗效果，其在低剂量下具有与阳性对照万古霉素相同的抑菌效果。通过对浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)测定，证实了对浮游细菌有良好的抑制作用。并向具有生物膜的微生物中加入所述四苯乙烯衍生物，根据染料荧光强度测定加药前后的生物膜量，证实了本专利技术的四苯乙烯衍生物可清除成熟的生物膜。同时还通过细胞毒性和溶血性质证实了所述四苯乙烯衍生物细胞毒性低且不具有溶血副作用。综上所述，本专利技术提供一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物及所述药物组合物在制备抗菌药物中的应用。其有益效果包括：(1)良好的对多药耐药细菌感染动物的治疗效果：400μg/kg的剂量下，给药四苯乙烯衍生物的多耐药菌感染动物可获得100％的存活率，具有与1000μg/kg剂量的阳性对照万古霉素相同的抑菌效果；(2)良好的抵抗浮游细菌效果：体外抵抗浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)最小值均为0.08μg/mL；(3)良好的对细菌生物膜的清除能力：0.31μg/mL的四苯乙烯衍生物能够清除50％的成熟生物膜，高浓度80μg/mL的四苯乙烯衍生物能够清除100％的成熟生物膜；(4)低细胞毒性：LC50为34μg/mL，是MIC的425倍，在125倍MIC浓度(10μg/mL)，仍有80％以上的细胞存活率；(5)无溶血副作用：浓度高达80μg/mL时，仍然不会导致红细胞溶血。由此可见，所述四苯乙烯衍生物不仅能够抵抗多药耐药细菌，特别地，其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌，并可有效地清除生物膜，且细胞毒性低、无溶血副作用，能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型，在制备抗菌药物领域具有广阔的应用前景。附图说本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料，所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯结构，所述四苯乙烯结构中至少一个苯环上有取代基。

【技术特征摘要】
1.一种抗菌药物组合物，其特征在于，所述抗菌药物组合物包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料，所述四苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兴宇，陈雯雯，王卓，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11