涉及HER3抑制剂的诊断和治疗制造技术

本申请描述了NRG1超表达作为用于使用HER3抑制剂(如，双特异性HER3/EGFR抑制剂)治疗癌症患者的选择标准的用途，以及治疗那些患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本申请描述了NRG1超表达作为用于使用HER3抑制剂（如，双特异性HER3/EGFR抑制剂）治疗癌症患者的选择标准的用途，以及治疗那些患者的方法。【专利说明】涉及HER3抑制剂的诊断和治疗 相关申请的夺叉参考 本申请要求于2012年3月27日提交的U.S.专利申请61/616241的优先权权益， 在此将其完整内容全部按引用并入本文中。
本申请涉及癌症治疗和选择癌症患者用于使用HER3抑制剂治疗的方法的领域。
技术介绍
受体酪氨酸激酶的HER家族是细胞生长、分化和存活的重要介质。该受体家族 包括四个截然不同的成员，包括表皮生长因子受体（EFGR、ErbBl或HER1)、HER2(ErbB2或 pl85neu)、HER3 (ErbB3)和 HER4 (ErbB4 或 tyro2)。 祀向HER通路的治疗目前用于治疗如乳癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、头颈癌和 胰腺癌这样的疾病。 EGFR被六个不同的配体结合：表皮生长因子（EGF)、转化生长因子a (TGF-α )、双 调蛋白（amphiregulin)、肝素结合表皮生长因子（HB-EGF)、betacellulin和表皮调节蛋白 (epiregulin) (Groenen 等，Growth Factors，11:235-257(1994))。 神经调节蛋白（Neuregulin)是Her3和Her4受体酪氨酸激酶的配体。存在四个 已知的神经调节蛋白家族的成员，NRG1、NRG2、NRG3和NRG4(Falls，D. L.，Ex Cell Res， 284:14-30(2003) ;Hirsch 和 Wu(2007) ,Expert Reviews，Vol. 7, 147-157)。NRGl 转录产物 经历大范围的交替剪接，形成至少15种不同的异构体。所有活性异构体共享对于活性必需 的且足够的 EGF-样结构域（Holmes，W.E.等，Science，256:1205-1210(1992) ;Yarden，Y·， 和 Peles，Ε·，Biochemistry 30:3543-3550 (1991))。 去年在美国诊断出大约52140个头颈癌的鳞状上皮细胞癌（HNSCC)的新病例，并 且估计11460人死于该疾病（1)。用于HNSCC的医疗干预包括外科手术、放疗和组合的放 疗-化疗。对于原发性HNSCC的总体5-年相对存活率大约为60%。然而，对于诊断为转移 性疾病的患者，5-年相对存活率仅有35% (2)。患有晚期HNSCC患者中差的结果清楚地表 明这一人群需要更有效的治疗（3)。 通过表皮生长因子受体（EGFR)通路的信号传导是HNSCC的主要驱动者（4)。在高 达90%的全部HNSCC中，EGFR是超表达的（5,6)。已经证明了使用西妥昔单抗（cetuximab) 的EGFR抑制是成功的治疗策略，虽然由于先天性的或获得性的抗药性，其具有有限的长期 临床益处（7)。已经在HNSCC的临床研究中研究了靶向EGFR和或HER2酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs),如厄洛替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)和拉帕替尼（Iapatinib)，但尚未 在随机化试验中证明存活优势（8-10)。 NRGl自分泌信号传输已经显示出调节肺上皮细胞增殖（Jinbo等，Am. J. Respir. Cell Mol.Biol. 27:306-313(2002))并且在人的肺发育中起着作用（Patel 等，Am. J.Resp Cell Mol Bio, 22:432-440 (2000))，并且已经涉及NSCLC对EGFR抑制剂的不敏感性（Zhou 等，Cancer cell 10:39-50(2006))。临床前研究表明了特定的癌细胞系受自分泌-信 号传输环路驱动，其中NRGl通过啮合HER2激酶促进恶化（Wilson等，Cancer Cell， 20:158-173(2011))〇
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供一种治疗患者一种类型的癌症的方法，包括将治疗有效 量的HER3抑制剂给药至患者，其中在给药HER3抑制剂之前，所述患者被诊断为患有超表 达NRGl的癌症。NRGl超表达表示患者对HER3抑制剂的治疗应答性。在一个实施方案 中，所述患者被诊断为患有以高于癌症类型中NRGl表达中值水平的水平表达NRGl的癌 症。在特定的实施方案中，所述患者被诊断为患有以癌症类型中NRGl表达的60个百分比 (60 thpercentiIe)或更高、75个百分比或更高，或80个百分比或更高的水平表达NRGl的癌 症。在一个实施方案中，癌症的类型是其呈现出由超表达模式和缺乏超表达模式组成的双 峰表达谱的一种类型。在一个实施方案中，所述双峰表达谱的拐点是1. 5,如依据线性标度 测量的。在一个实施方案中，癌症的类型是其呈现出自分泌神经调节蛋白-诱导的信号传 输的一种类型，如HNSCC。 在一个实施方案中，所述HER3抑制剂抑制NRGl结合HER3。在一个实施方案中， 所述HER3抑制剂是抗体。在一个实施方案中，所述HER3抑制剂是双特异性HER3/EGFR抑 制剂。在一个实施方案中，所述双特异性HER3/EGFR抑制剂是双特异性抗体，其包含特异性 结合HER3和EGFR的抗原结合结构域。在一个实施方案中，所述双特异性抗体包含SEQ ID NO: 1的重链可变结构域的HVR序列和SEQ ID NO: 2的轻链可变结构域序列的HVR序列。在 一个实施方案中，所述双特异性抗体包含SEQ ID NO: 1的重链可变结构域和SEQ ID N0:2 的轻链可变结构域序列。 在一个实施方案中，诊断包括测定来自患者癌症的样品中的NRGl的表达水平，并 且将样品中的NRGl的表达水平相对于样品中的AL-137727和VPS33B中的一种或两种的表 达水平进行量化。 本专利技术的另一个方面提供一种治疗患者头颈鳞状上皮细胞癌（HNSCC)的方法， 包括将治疗有效量的双特异性HER3/EGFR抑制剂给药至患者，其中在给药双特异性HER3/ EGFR抑制剂之前，所述患者被诊断为患有超表达NRGl的HNSCC。NRGl超表达表示患者对双 特异性HER3/EGFR抑制剂的治疗应答性。在一个实施方案中，所述双特异性HER3/EGFR抑 制剂是双特异性抗体，其包含特异性结合HER3和EGFR的抗原结合结构域。在一个实施方案 中，所述双特异性抗体包含SEQ ID NO: 1的重链可变结构域的HVR序列和SEQ ID NO: 2的 轻链可变结构域序列的HVR序列。在一个实施方案中，所述双特异性抗体包含SEQ ID N0:1 的重链可变结构域和SEQ ID NO:2的轻链可变结构域序列。 本专利技术的另一个方面提供了一种用于选择治疗的方法，所述治疗用于患有一种类 型的呈现出自分泌神经调节蛋白诱发的信号传输的癌症的患者，所述方法包括确定来自患 者的癌症样品中的神经调节蛋白I(NRGl)表达并且如果癌症样品超表达NRG1，选择HER3抑 制剂用于治疗。在一个实施方案中，癌症样品以高于癌症类型中的NRGl表达的中值水平本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者一种类型的癌症的方法，包括将治疗有效量的HER3抑制剂给药至所述患者，其中在给药HER3抑制剂之前，所述患者被诊断为患有超表达NRG1的癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L阿姆勒，D沙梅斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH