本发明专利技术公开了一种miR-638在抗急性髓系白血病中的应用，属于分子生物学领域。实验表明，在正常造血细胞分化发育和急性髓系白血病发生发展过程中，miR-638的表达水平存在明显的变化；在白血病细胞系和原代急性髓系白血病细胞中miR-638表达水平的上调或下调，可以显著促进或抑制细胞分化进程。本发明专利技术研究结果表明通过上调miR-638的表达能够达到治疗急性髓系白血病的目的。基于miR-638的功能其可用于制备抗急性髓系白血病药物，其模拟物或表达载体也可用于制备抗急性髓系白血病药物。本发明专利技术为开发新的抗急性髓系白血病的药物或诊断试剂提供了重要的基础。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种miR-638在抗急性髓系白血病中的应用，属于分子生物学领域。实验表明，在正常造血细胞分化发育和急性髓系白血病发生发展过程中，miR-638的表达水平存在明显的变化；在白血病细胞系和原代急性髓系白血病细胞中miR-638表达水平的上调或下调，可以显著促进或抑制细胞分化进程。本专利技术研究结果表明通过上调miR-638的表达能够达到治疗急性髓系白血病的目的。基于miR-638的功能其可用于制备抗急性髓系白血病药物，其模拟物或表达载体也可用于制备抗急性髓系白血病药物。本专利技术为开发新的抗急性髓系白血病的药物或诊断试剂提供了重要的基础。【专利说明】mi R-638在抗急性髓系白血病中的应用
本专利技术属于分子生物学领域，涉及一种灵长类特异的非编码微小RNA-- hsa-miR-638(以下称为miR-638)在抗急性髓系白血病中的应用。
技术介绍
微小RNA(microRNAs，miRNAs)是一类长约19?25个核苷酸（nt)的单链小分 子RNA，主要通过抑制蛋白翻译或破坏靶基因转录本稳定性而调节转录后基因表达。1993 年，分别由两个研究小组在线虫中发现了第一种miRNA--lin-4,2001年将之正式命名为 microRNA。随后大量的研究表明，miRNAs的生物学功能几乎涉及到动植物生命活动的方方 面面，包括胚胎发育和肿瘤发生过程。胚胎发育是动植物从受精卵到成体的必经之路；肿 瘤，包括恶性血液疾病和实体瘤，是生长失控和分化异常的细胞群体，恶性肿瘤严重威胁着 人们的身心健康。越来越多的研究已经表明，早期胚胎发育与肿瘤发生发展的生物学行为 之间存在许多相似之处。这些研究为从发育生物学角度理解肿瘤的发生发展和为开发下一 代肿瘤诊断治疗技术提供了新的科学思维方法。 为了全面深入剖析人类早期胚胎发育过程中基因表达调控特点和寻找新的肿 瘤诊断和治疗靶标， 申请人:和其他研究组曾利用CDNA表达文库制备和筛选、大规模表达 谱芯片等方法对人胚早期发育4-9周（人胚大多数组织器官形成、分化和发育的关键时 期）的基因表达谱进行了分析，并且对筛选的相关性基因在恶性疾病中的生物学功能开 展了一系列研究。随后还利用微流体miRNAs表达谱芯片分析鉴定了人胚发育4-6周中 miRNAs的表达特点：人类早期胚胎发育4-6周中大多数miRNAs的表达均很低，只有约5% 的miRNAs呈现高表达；并首次定义了 50种人胚特异高表达的miRNAs (HES-miRNAs)，包括 miR-638、miR-720 和 miR-1280 等（Characterization of MicroRNA Expression Profiles and the Discovery of Novel MicroRNAs Involved in Cancer during Human Embryonic Development. PLoS 0NE2013, 8(8):e69230)〇 对大量的肿瘤样本进行的miRNA芯片研究表明，几乎所有的肿瘤中都出现了 miRNA的异常表达。异常表达miRNA对肿瘤发生的影响主要可以总结为以下几个方面：（1) 异常表达的miRNA调控原癌基因或抑癌基因异常表达。比如，miR-155基因位于非编码基 因 BIC的转录本中，而在各种淋巴瘤尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤中，这种非编码RNA的表 达水平都显著上升；miR-17-92基因簇位于一个在B细胞淋巴瘤病人中常见的基因扩增区 域内，故一般该簇表达的miRNA在这类淋巴瘤病人中异常高表达。在小鼠模型中，过表达 miR-17-92基因簇阻碍了细胞的凋亡并能促进由c-myc基因诱导的B细胞淋巴瘤的形成； 而c-myc基因本身也能转录调控miR-17-92基因簇及其该类miRNA的靶基因之一的细胞周 期正调控因子E2F1，形成对细胞生长增殖的严密调控。（2)异常表达的miRNA导致细胞周期 的异常。例如miR-221/222报道在许多肿瘤中都表达上调，功能研究表明它们能直接调控 p27kipl和p57kip2的表达，后者能通过与⑶K蛋白与周期蛋白复合体的结合抑制细胞Gl/ S期的转换。（3)异常表达的miRNA影响肿瘤的发展和转移。研究表明在高度转移性的乳 腺癌和恶性肝癌细胞中抑制原癌性的miR-21的表达，能有效抑制肿瘤细胞的侵袭和转移， 而这一过程与其靶基因⑶4和maspin的相应表达上调有关。 miRNA在细胞调控网络中发挥着平衡基因表达水平的作用，而肿瘤细胞中异常 表达的miRNA往往会打乱这种平衡，因而导致了肿瘤的发生发展。大量的芯片研究表明， miRNA可以用作区分不同肿瘤以及同一肿瘤类型中的不同亚型的分子标志物。人们通过对 334例不同肿瘤样本的miRNA表达谱分析表明，miRNA的表达模式可以用于区分不同组织发 育起源的肿瘤。另外，Murakami和其合作者报道，miR-222、miR-106a和miR-17-92基因簇 的表达水平共同决定了肝细胞癌的分化程度，而miR-21的高表达与胰腺癌病人的低生存 率密切相关。 鉴于miRNA在肿瘤发生发展过程中的重要作用，对miRNA表达水平的调控可以作 为肿瘤治疗的一个有效手段。众多的研究指出miRNA的异常表达与肿瘤的耐药性密不可 分，故miRNA或miRNA的抑制剂能单独用于或者辅助用于对那些已经产生抗药性肿瘤的治 疗。 已经有许多研究组也对miRNA在小鼠和人造血系统中的表达模式进行了深入研 究。报道表明，miRNA作为一种小分子非编码RNA几乎在造血过程的每一个阶段都发挥着 极其重要的调控作用。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML)是由造血干细胞 异常导致的髓系前体细胞分化受阻，且过度增殖而形成造血异常的疾病。AML患者外周血和 骨髓中的髓系前体细胞分化受阻，并丧失了分化成正常髓系终末细胞的能力。有大约25? 30%的基因组突变能引发造血异常，比如t(15 ;17)、t(8 ;21)和inv(16)等。 大量的研究表明，miRNA在肿瘤尤其是白血病的发生中也发挥着重要的功能。Mi 和其合作者首次研究了 AML患者中miRNA的表达谱（MicroRNA expression signatures accurately discriminate acute lymphoblastic leukemia from acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA104(50) :19971-19976)。他们采用 11 例急性淋巴细 胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL)病人，47例AML病人和7株相应的白血 病细胞系进行miRNA表达谱分析，结果发现有27个miRNA在两种急性白血病中呈现差异 表达，其中miR-128a、miR-128b、let-7b及miR-223的表达出现显著差异，并且运用其中的 2个miRNA作为指标就可以精确的区分急性髓系和淋巴系白血病，准确率达到了 97-98%。 Isken等分析了 本文档来自技高网...
【技术保护点】
miR‑638在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李文鑫，郭明雄，黄赞，林义，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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