一种简单高效制备依法韦仑中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种简单高效制备依法韦仑中间体的方法，其属于有机化合物催化化学技术领域。该方法以铜为催化剂，以三氟甲基酮和端炔为原料，高收率的制备了一系列依法韦仑中间体。该方法的特点是操作简单，无需任何惰性气体保护；成本较低，无需外加任何配体。因此该方法将在医药、农药、有机功能材料合成等方面有着广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，其属于有机化合物催化化学
。该方法以铜为催化剂，以三氟甲基酮和端炔为原料，高收率的制备了一系列依法韦仑中间体。该方法的特点是操作简单，无需任何惰性气体保护；成本较低，无需外加任何配体。因此该方法将在医药、农药、有机功能材料合成等方面有着广泛的应用前景。【专利说明】
本专利技术涉及，其属于有机化合物催化化 学
。
技术介绍
三氟甲基酮和端炔的加成反应广泛应用于药物、农药和有机功能材料的合成中， 这类反应之所以重要的原因有两个：（1)产物中有一个炔键，可以进一步进行功能化，因 此是一类重要的有机合成中间体；（2)在形成一个碳-碳的同时，向目标分子中引入一个 CF3基团，这是一个潜在的具有生物活性和特殊物理性能的一个基团，因为目前人工合成的 30%的药物和20%的农药中均含有氟原子。其中这类化合物就是制备抗艾滋病毒特效药依 法韦仑的重要中间体。 目前，国际上合成依法韦仑中间体的方法有四种。如图1所示，第一类方法是 德国Merk公司以炔基锂试剂和2, 2, 2-三氟苯乙酮为原料，首次成功合成了依法韦仑中 间体（Organic Synthesis Workbookll，2001，Wiley-VCH，71-84·),这也是目前应用最 广泛的方法（〇rg. Process Res. Dev. ,2003, 7, 324-328 ;Angew.Chem. Int. Ed. ,2011，50， 2957-2961.)。金属炔化合物需要用格氏试剂或有机锂试剂来制备，但是，这些金属有机试 剂对水、氧气敏感，并且合成操作复杂，并产生大量副产物。第二类方法是以三烷基硅炔和 三氟甲基酮为原料，但是三烷基硅炔需经两步复杂合成过程才得以制备，从而导致成本较 高和原子经济性较低（Tetrahedron Lett.，2006,47,8083-8086 J.Org.Chem.，2011，76， 4482-4488.)。第三类方法是通过炔基酮的三氟甲基化反应制备依法韦仑中间体，这种方 法需要三氟甲基化试剂Me 3SiCF3或HCF3，这类试剂的制备会用到破坏臭氧层的BrCF3，并 且 HCF3 本身就是一种温室气体（Org. Lett.，2010,12,5104-5107 ;Eur. J. Org. Chem.，2011， 5959-5961 ；0rg. Biomol. Chem. ,2013,11,1446-1450. )〇 为了解决上述三种方法的不足，2007年日本科学家Shibasaki等首次报道了三氟 甲基酮直接炔基化制备依法韦仑中间体的方法，此方法需要铜作催化剂，膦配体和二胺作 为配体（〇rg. Lett.，2007,9,2997-3000·)。Shibasaki的发现引起了化学工作者的广泛关 注，近期一系列Ag/PCy 3、CuI/卡宾、Ti/金鸡纳碱和银纳米非均相催化剂成功应用于三氟甲 基酮的炔基化反应（Synlett，2008,1571-1573 ;Adv. Synth. Catal.，2013, 355, 3517-3521 ; Angew. Chem. Int. Ed.，2011，50, 3538-3542 ;ChemCatChem，2014,6, 580-591.)。三氟甲基酮 的直接炔基化反应确实体现了原子经济性的原则，具有较高学术意义和应用背景。但是，这 种方法还存在限制其工业应用的因素，例如：需要成本昂贵、对水或氧气敏感的配体。因此， 我们发展了一种无须任何外加配体制备依法韦仑中间体的简单高效的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是专利技术了，旨在为依法韦 仑中间体的制备提供一种简单、高效、易于工业化的方法。 本专利技术的技术方案是：，其特征在于： 首先依次将三氟甲基酮（〇· 5mmol)、端炔（1. Ommol)、铜（lOmol% )、碱OOmol% )和lmL有 机溶剂加入许林克瓶中，在50°C下搅拌反应24h，反应结束后，加入15mL饱和食盐水淬灭反 应，反应混合物用二氯甲烷（15mLX3)萃取反应产物，合并有机相，在旋蒸仪下除去有机溶 齐U，用柱层析分离，得到分析纯的依法韦仑中间体。 上述制备方法中，所述铜选自 Cul、CuCl、Cu20、CuOH、Cu、CuO、CuS04、Cu(N03) 2、 Cu(0H)2、Cu(CH3C00)2。 上述制备方法中，所述碱选自 K2C03、K3P04 ·3Η20、Κ0Η、Ν&0Η、Ν&2α)3、Ν&ΗΟ) 3、〇82α)3、 KOtBu、NaOtBu。 上述制备方法中，所述有机溶剂选自四氢呋喃（THF)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙醇、异丙醇、乙二醇。 上述制备方法中，所述三氟甲基酮选自2,2,2_三氟苯乙酮、1-(4'-氯苯基）-2， 2,2_二氣乙丽、l-(f -漠苯基）_2,2,2_二氣乙丽、l-(f -甲苯基）_2,2,2_二氣乙丽、 3,3,3_二氟丙酮酸乙酯、1_(2'-氨基-5'-氯苯基）_2,2,2_二氟乙酮。 上述制备方法中，所述端炔化合物选自苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、 4-苯基苯乙炔、4-溴苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、3-甲基苯乙炔、3-氟苯乙炔、环丙 基乙炔、环己基乙炔、环己烯基乙炔、庚炔、3-乙炔基噻吩。 本专利技术的有益效果是：首次发展了。该 方法将在医药、农药、有机功能材料合成等方面有着广泛的应用前景。 【专利附图】【附图说明】 附图1为依法韦仑中间体的四种合成方法 【具体实施方式】 具体实施例1 【权利要求】1. ，其特征在于：首先依次将三氟甲基酮 (0· 5mmol)、端炔（1. Ommol)、铜（lOmol% )、碱（20Π 1Ο11% )和lmL有机溶剂加入许林克瓶中， 在50°C下搅拌反应24h，反应结束后，加入15mL饱和食盐水淬灭反应，反应混合物用二氯甲 烷（15mLX3)萃取反应产物，合并有机相，在旋蒸仪下除去有机溶剂，用柱层析分离，得到 分析纯的依法韦仑中间体。2. 根据权利要求1所述的，其特征在于：所 述铜选自 Cul、CuCl、Cu20、CuOH、Cu、CuO、CuS04、Cu (N03) 2、Cu (0H) 2、Cu (CH3C00) 2。3. 根据权利要求1所述的，其特征在于：所 述碱选自 K2C03、Κ3Ρ04 · 3H20、KOH、NaOH、Na2C03、NaHC03、Cs 2C03、KOtBu、NaOtBu。4. 根据权利要求1所述的，其特征在于： 所述有机溶剂选自四氢呋喃（THF)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙醇、异丙醇、乙二醇。5. 根据权利要求1所述的，其特征在于：所 述二氟甲基酮选自2,2,2_二氟苯乙酮、1_(4'-氯苯基）_2,2,2_二氟乙酮、1_(4'-溴 苯基）_2,2,2_二氟乙酮、1_(4'-甲苯基）_2,2,2_二氟乙酮、3,3,3_二氟丙酮酸乙酯、 1-C -氛基-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种简单高效制备依法韦仑中间体的方法，其特征在于：首先依次将三氟甲基酮(0.5mmol)、端炔(1.0mmol)、铜(10mol％)、碱(20mol％)和1mL有机溶剂加入许林克瓶中，在50℃下搅拌反应24h，反应结束后，加入15mL饱和食盐水淬灭反应，反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物，合并有机相，在旋蒸仪下除去有机溶剂，用柱层析分离，得到分析纯的依法韦仑中间体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宁，代斌，王磊，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：新疆;65