脑癌的治疗制造技术

本文提供用于治疗脑癌的化合物。本文还提供由用于治疗脑癌的那些化合物组成的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脑癌的治疗专利技术背景专利
本文提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。本领域现状描述具有以下结构的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(也称为“ARRY-380”)是描述于WO2007/059257的选择性ErbB2(HER2)抑制剂，所述专利通过引用整体并入。在人临床试验中已测试N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺用于过度增殖疾病，特别是癌，并且更特别的是转移性乳腺癌、结肠直肠癌和唾液腺癌(参见Koch,Kevin.“ARRY-380:ASelective,OralHER2InhibitorfortheTreatmentofSolidTumors.”AmericanAssociationofCancerResearch102ndAnnualMeeting,2011年4月3日；其还可见于：http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf)。已示出ErbB2的扩增或过表达在某些癌症的发病机理和进展中起作用，所述癌症诸如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。在乳腺癌患者中，脑转移是ErbB2+乳腺癌患者和严重的未满足医疗需要的死亡的主要原因。在曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗后，患有ErbB2+乳腺癌的患者的脑转移发病率明显增加。由于对全身疾病的更好治疗，随着女性生存期更长，脑转移的发病率增加。因此，仍然需要治疗脑癌。专利技术概述本专利技术的一方面提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。另一方面提供治疗哺乳动物中脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。另一方面提供治疗患有脑癌的患者中脑癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。另一方面提供治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物中脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。另一方面提供N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇在生产用于治疗脑癌的药物中的用途。另一方面提供用于治疗脑癌的药物组合物，其包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物。附图简述图1示出小鼠中颅内植入的NCI-N87细胞的生长结果。图2示出小鼠中颅内植入的NCI-N87细胞的异种移植生长研究结果。图3示出小鼠中颅内植入的NCI-N87细胞的异种移植生长研究结果。图4示出小鼠中脑药代动力学研究的血浆结果。图5示出小鼠中脑药代动力学研究的脑结果。图6示出小鼠中颅内植入的BT474细胞的异种移植生长研究结果。图7示出小鼠中皮下植入的NCI-N87细胞的异种移植生长研究结果。专利技术详述现在将详细参考某些实施方案。尽管将描述所列举的实施方案，但是应理解它们并不意图将本专利技术限制于那些实施方案。相反，本专利技术意图覆盖所有的备选方案、修改和等同物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本专利技术的范围内。本领域技术人员将认识到与本文描述的可在本专利技术的实践中使用的那些方法和材料相似或等同的许多方法和材料。在并入的文献和相似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。定义本文使用术语“约”大约意指大致或大约在范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过延伸所示数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”修饰偏差为20％的所述值的上下数值。术语“非晶形”意指为非晶体状态的固体状态的固体。非晶形固体通常具有晶体样短距离的分子排列，但不含如在结晶固体中发现的长距离的有序的分子堆积。固体的固态形式可以通过偏振光显微镜检查、x射线粉末衍射、差示扫描量热法或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。短语“非晶形的固态分散体”意指包含药物物质和分散聚合物的固体。本文所讨论的非晶形的固态分散体包含非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇作为药物物质组分和分散聚合物，其中所述非晶形的固态分散体含有基本上非晶形的固态形式的所述药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少80％非晶形的药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少85％药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少90％非晶形的药物物质组分。在某些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗由ErbB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的化合物N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺，其中所述N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺以600mg每天两次以片剂形式与曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇或多西他赛联合施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.23 US 61/615,0821.N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在制备用于治疗由ErbB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的药物中的用途，其中在脑癌或乳腺癌的先前治疗后使用所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺；其中所述药物包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物的非晶形固态分散体，并且其中所述分散聚合物为乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺为口服剂型。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺为片剂。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与另一治疗剂联合。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里斯·A·李，莎农·L·温斯基，凯文·科赫，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US