闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物在制备抗病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗病毒药物上的用途。本发明专利技术合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物具有抗病毒的作用，具有开发抗病毒药物的价值。

【技术实现步骤摘要】
闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物在制备抗病毒药物中的应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物、制备方法及其用途。
技术介绍
单纯疱疹病毒1型(Herpessimplexvirus，HSV-1)和单纯疱疹病毒2型(Herpessimplexvirus，HSV-2)属于疱疹科病毒，HSV-1和HSV-2不仅引起口唇或生殖粘膜疱疹，同时也是引起脑炎、肝炎、全身严重感染甚至宫内感染的重要病原。呼吸道合胞病毒(RespiratorySyncytialVirus，RSV)主要引起呼吸系统感染，在婴幼儿、老年以及免疫缺陷人群引起严重肺炎，是人类上呼吸道感染的重要病原之一。甲型流感病毒(InfluenzaAvirus，Flu-A)属于正粘科病毒，在人类和其他生物每年都有小范围的流行，引起上呼吸系统感染。大流行时，可引起严重呼吸系统感染，甚者引起肺炎、脑炎甚至死亡。上述三种病毒的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。目前对于抗病毒的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解病毒感染症状的同时具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。本专利技术涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(VanTrinhThiThanhetal.,2011.Cleistanone:ATriterpenoidfromCleistanthusindochinensiswithaNewCarbonSkeleton.Volume2011,Issue22,pages4108–4111,August2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物，并对其抗病毒活性进行了评价，其具有抗病毒活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物，其结构为：本专利技术闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与吗啉发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)。进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)的制备方法为：(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于20mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和1742mg的吗啉，混合物加热回流8h；反应结束后将反应液倒入30mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)的黄色固体185.3mg。本专利技术公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。药效学实验表明，本专利技术的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)具有较好的抗病毒作用。本专利技术的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)的体外实验表明，闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)具有很强的抗HSV-1、HSV-2、RSV和fluA的活性，因此本专利技术的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物(III)有望被用于制备新型抗病毒药物。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物闭花木酮Cleistanone的制备化合物闭花木酮Cleistanone(I)的制备方法参照VanTrinhThiThanh等人发表的文献(VanTrinhThiThanhetal.,2011.Cleistanone:ATriterpenoidfromCleistanthusindochinensiswithaNewCarbonSkeleton.Volume2011,Issue22,pages4108–4111,August2011)的方法。实施例2闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(440mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.04g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在25摄氏度搅拌24h。24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体(344mg，63％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.04(s,1H),4.82(s,1H),3.94(d,J＝26.5Hz,1H),3.87(d,J＝26.5Hz,2H),3.57(s,2H),2.40(d,J＝14.0Hz,1H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.27(s,1H),2.21(s,1H),2.15(s,1H),1.82(s,1H),1.62(s,2H),1.57(d,J＝3.3Hz,1H),1.54(d,J＝3.3Hz,1H),1.50(d,J＝1.2Hz,1H),1.47(d,J＝1.2Hz,1H),1.39(d,J＝15.3Hz,2H),1.34(d,J＝15.3Hz,1H),1.26(dd,J＝32.6,13.7Hz,4H),1.13(d,J＝18.0Hz,2H),1.05(s,6H),0.98(s,1H),0.88(s,12H),0.78(s,3H),0.74(s,1H)。13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ21本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的O‑(吗啉基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗病毒药物中的应用：

【技术特征摘要】
1.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于：所述病毒为甲型流感病毒，2.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于：所述病毒为单纯疱疹病毒，3.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于：所述病毒为呼吸道合胞病毒，4.如权利要求2所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleist...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄蓉，吴俊艺，吴俊华，
申请(专利权)人：南京广康协生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32